Studie chemoterapie karboplatinou a paklitaxelem s nivolumabem s ipilimumabem nebo bez něj u pacientek s rakovinou vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít klinicky a radiograficky suspektní stadium Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) ve stadiu 3 nebo 4 vysokého stupně serózního ovariálního, primárního peritoneálního nebo vejcovodového karcinomu vysokého stupně, pro které bude plán léčby zahrnovat neoadjuvantní chemoterapii ( NACT) s intervalovou tumor reduktivní chirurgií (TRS). Pacienti budou vybráni pro NACT podle stanovených kritérií (Pokyny Společnosti gynekologické onkologie a Americké společnosti pro klinickou onkologii, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27650684). Pacienti musí před zahájením léčby podstoupit biopsii jádrovou jehlou pro histologické potvrzení. Pokyny pro pomoc při histologické diagnostice naleznete v příloze 3.
• Institucionální potvrzení patologie nebo laparoskopická biopsie provedené v MSKCC s dostatečným množstvím tkáně pro analýzu nebo ochota podstoupit opakovanou laproskopickou biopsii, pokud byla diagnostická biopsie provedena v externí nemocnici.

• Vhodná fáze pro vstup do studie na základě následujícího diagnostického zpracování:

  • anamnéza/fyzické vyšetření do 28 dnů před registrací;
  • CT zobrazení hrudníku, břicha a pánve během 28 dnů před registrací dokumentující onemocnění odpovídající onemocnění FIGO III nebo IV (pacienti, kteří nemohou dostat kontrast, mohou místo toho podstoupit MRI břicha a pánve spolu s nekontrastní CT hrudníku);
  • Další hodnocení specifická pro protokol, jak je podrobně popsáno níže.
• Věk ≥18
• Stav ECOG 0, 1 nebo 2 během 28 dnů před registrací.

• Přiměřená hematologická funkce během 14 dnů před registrací definovaná takto:

  • ANC ≥1 000/mcl. Tento ANC nemohl být indukován faktory stimulujícími kolonie granulocytů.
  • Krevní destičky ≥75 000/mc
  • Hemoglobin ≥ 8,0 mg/dl (k dosažení výchozí hladiny hemoglobinu jsou povoleny transfuze)

• Přiměřená funkce ledvin během 14 dnů před registrací definovaná takto:

  °Kreatinin <=1,5 x ULN.

• Přiměřená funkce jater během 14 dnů před registrací definovaná takto:

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • ALT a AST ≤ 3 x ULN
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  • U pacientů s Gilbertovým syndromem je přijatelný bilirubin ≤ 3 x ULN.
• Neurologická funkce: Neuropatie (senzorická a motorická) menší nebo rovna 1. stupni CTCAE.
• Přiměřená funkce štítné žlázy během 14 dnů před registrací definovaná jako TSH v séru v normálním rozmezí.
• Pacient nebo zákonně zmocněný zástupce musí před vstupem do studie poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Jedinci s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, jsou vyloučeni, pokud existuje jakýkoli důkaz o přítomnosti jiné malignity během posledních 3 let. Subjekty jsou také vyloučeny, pokud jejich předchozí léčba rakoviny kontraindikuje terapii podle tohoto protokolu.
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve nebo hrudní dutiny během posledních tří let, jsou vyloučeni. Předchozí ozařování pro lokalizovaný karcinom prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než tři roky před registrací a pacient zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli předchozí léčbu k léčbě epiteliálního primárního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo peritonea.
• Pacienti s jinou histologií než serózou vysokého stupně evidentní na biopsii před léčbou.
• Pacientky se synchronním primárním karcinomem endometria nebo s primárním karcinomem endometria v anamnéze, pokud nejsou splněny všechny následující podmínky: Stádium ne vyšší než I-A, stupeň 1 nebo 2, ne více než povrchová myometriální invaze, bez vaskulární nebo lymfatické invaze; žádné špatně diferencované podtypy, včetně serózních, jasných buněk nebo jiných lézí podle FIGO stupně 3.
• Těžká, aktivní komorbidita definovaná takto:
• Chronické nebo aktuální aktivní infekční onemocnění vyžadující systémová antibiotika, protiplísňovou nebo antivirovou léčbu (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest)
• Klinicky významné srdeční onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu do 6 měsíců od zařazení do studie, městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association a závažné arytmie vyžadující léčbu (to nezahrnuje asymptomatickou fibrilaci síní s kontrolovanou komorovou frekvencí).
• Částečná nebo úplná gastrointestinální obstrukce
• Pacienti s předpokládanými kontraindikacemi pro intervalovou tumor redukční operaci.
• Pacienti s jakýmkoli stavem, který by podle úsudku zkoušejícího ohrozil bezpečnost nebo dodržování protokolu pacientem.
• Pacienti, kteří nejsou ochotni podstoupit transfuzi krevních složek.
• Souběžná protirakovinná léčba bez protokolů (např. chemoterapie, radioterapie, biologická léčba, imunoterapie, hormonální terapie, výzkumná terapie).
• Příjem hodnoceného studovaného léku pro jakoukoli indikaci během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem protokolární terapie.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou schopni nebo je nepravděpodobné, že by dodrželi plán dávkování a hodnocení studie.

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zařazení do studie, před podáním nivolumabu a poté každých 6 týdnů. Po vysazení nivolumabu by měly být opakovány přibližně po 30 dnech a přibližně po 70 dnech. Ženy nesmí kojit.

  1. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. jsou postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), antikoncepci nepotřebují.
  2. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není po menopauze. Menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru vyšší než 40 mIU/ml.
• Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Subjekty s mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud byly metastázy léčeny a neexistuje žádný důkaz progrese zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) po dobu 4 týdnů nebo déle po dokončení léčby a během 28 dnů před první dávkou podání nivolumabu. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studovaného léku.
• Aby byli způsobilí pacienti se známou anamnézou pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), musí být na stabilním režimu vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), mít počty CD4 > 350, bez detekovatelné virové zátěže na kvantitativní PCR.
• Pacienti s léčenými infekcemi virem hepatitidy (hepatitida B nebo hepatitida C) jsou způsobilí, pokud byli definitivně léčeni po dobu 6 měsíců, nemají detekovatelnou virovou zátěž na kvantitativní PCR a LFT splňují požadavky na způsobilost.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je SLE, onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění. Vhodný je pacient s vitiligem, endokrinní deficiencí včetně tyreoiditidy léčené substitučními hormony včetně fyziologických kortikosteroidů. Pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémové léčby ale jinak by měl být způsobilý.
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci (jako je Hashimotova tyreoiditida), psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci externího spouštěč (urychlující událost).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky <10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Cokoli z následujícího do 2 měsíců od registrace: aktivní peptický vřed, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, malabsorpční syndrom. Cokoli z následujícího do 6 měsíců od registrace: Intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukce vyžadující parenterální hydrataci a/nebo výživu, gastrointestinální perforace. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před registrací, i když k abscesu došlo více než 6 měsíců před registrací.