Nízkoúrovňová transkutánní stimulace vagu u infarktu myokardu s elevací ST segmentu: studie TREAT MI (TREATMI)

KONKRÉTNÍ CÍLE:

1. Studujte účinky TVNS na zánět u pacientů se STEMI.
2. Určete klinický dopad TVNS na 30, 3, 6 a 12měsíční klinické výsledky u pacientů se STEMI.

B: POZADÍ A VÝZNAM:

Infarkt myokardu s elevace ST (STEMI) je hlavní příčinou úmrtí ve Spojených státech.1 Zlepšení přežití po infarktu myokardu bylo z velké části způsobeno přispěním včasných reperfuzních strategií a pokročilé farmakologické léčby (antikoagulační a antiagregační strategie).2 U akutního infarktu myokardu následuje doprovod systémové a lokální zánětlivé reakce zahrnující humorální i buněčně zprostředkovaný zánět, který je důležitý při hojení a tvorbě jizev.3,4 Reperfuze ischemického myokardu připravuje půdu pro zánětlivou odpověď pro opravu a remodelaci ischemické oblasti. Experimentální důkazy ukázaly, že kaskáda komplementu hraje důležitou roli při spouštění zánětu.3,4 Tyto mechanismy řídí tvorbu inflamasomu, což má za následek uvolnění interleukinu (IL)-1 aktivujícího expresi zánětlivých mediátorů v nekrotickém myokardu. Ukázalo se, že hladiny 5 C-reaktivního proteinu (CRP) a IL-6 korelují s velikostí po infarktu. -perkutánní koronární intervence.6 Faktor nekrózy nádorů (TNF-α) může být převládajícím faktorem při regulaci produkce IL-6. Bylo prokázáno, že přítomnost významných hladin TNF-α po IM koreluje s velikostí infarktu a recidivujícím infarktem myokardu.4,7 IL-10, protizánětlivý marker, je důležitý během pozdní fáze akutního zánětu v myokardu, protože pomáhá inhibovat zánět a zároveň zmírňuje remodelaci, zvyšuje hustotu kapilár a zlepšuje funkci levé komory.8 Exprese izoforem TGF-beta se zvyšuje v nekrotických oblastech myokardu a může vykazovat protizánětlivé účinky tím, že snižuje produkci prozánětlivých cytokinů, syntézu chemokinů a adhezních molekul a podporuje diferenciaci inhibičních podskupin lymfocytů. A konečně, TGF-β podporuje matrix-stabilizující účinky a je klíčový při remodelaci matrix a fibróze ve tkáni po infarktu myokardu a při chronickém srdečním selhání.5 Brunetti et. al. nastínil trend zánětlivých biomarkerů, jako je CRP, ESR a fibrinogen u pacientů se STEMI léčených fibrinolytickou terapií. Uvedli maximální hladinu takových markerů 2.–3. den po STEMI.9 V podobné studii Brunetti et. al. bylo také zaznamenáno, že vyšší hladiny TNF-α byly spojeny s následnými nežádoucími srdečními příhodami.10 Pudil et. al studoval variace v hladinách IL-6, CRP a TNF-alfa mezi 24 pacienty s akutním infarktem myokardu (AMI) během 96 hodin a zjistil, že hladiny IL-6 a TNF-α byly nepřetržitě vysoké během 96 hodin, nicméně CRP zvýšené později než IL-6 a vrcholily 42 hodin po AMI.11 Zdá se, že hladiny IL-6 jsou zvýšené více během prvních 1-3 dnů po AMI, přičemž hladiny trvale zvýšené i 3 týdny po AMI.12 Klíčovou roli hraje zánět v aterogenezi a existuje několik komplexních vzájemně propojených drah, které modulují zánět u STEMI. Přetrvává intenzivní zájem o identifikaci protizánětlivých terapií, které mohou pomoci snížit riziko kardiovaskulárních příhod. Nedávno publikovaná studie s protizánětlivou látkou Losmapimod (p38 mitogenem aktivovaná proteinkináza) neprokázala žádné zlepšení klinických výsledků.13 Předpokládá se, že v důsledku souhry několika zánětlivých kaskád nemusí zacílení na jednu konkrétní dráhu poskytnout požadovaný dopad na zánětlivé prostředí a klinické výsledky.

Pokud je výzkumníkovi známo, neexistují žádná data, která by naznačovala, že by modulace autonomního nervového systému prostřednictvím TVNS (zvýšením tonu parasympatiku a snížením aktivity sympatického nervového systému) vedla ke snížení cirkulujících prozánětlivých cytokinů u pacientů se STEMI. Vzhledem k tomu, že tento koncept nebyl dříve testován, vědci se pustili do myšlenky použití autonomní modulace prostřednictvím TVNS ke snížení úrovně systémového zánětu, který je nekontrolovatelný u pacientů přijatých se STEMI.

Předpokládáme, že:

• TVNS povede ke snížení hladin prozánětlivých cytokinů (jako je TNF-α, IL-1, IL-6, CRP, TGF-β) a zvýšení protizánětlivých cytokinů IL-10 u pacientů se STEMI . PRIMÁRNÍ HYPOTÉZA
• TVNS může vést ke snížení klinických nežádoucích příhod (posuzováno kumulativně po dobu jednoho roku po STEMI). Závažné nežádoucí srdeční příhody – smrt, infarkt myokardu, srdeční selhání, readmise pro akutní koronární syndrom nebo srdeční selhání, opakovaná revaskularizace. SEKUNDÁRNÍ HYPOTÉZA

C: PŘEDBĚŽNÉ STUDIE:

Vyšetřovatelé mají v úmyslu provést pilotní studii s cílem:

• Stanovte protizánětlivý účinek TVNS u pacientů se STEMI.
• Určete dopad TNS na nežádoucí klinické příhody po STEMI.

D: NÁVRH A METODY VÝZKUMU:

Typ studie: Prospektivní studie

Zamýšlená velikost vzorku: 50

Pacienti se budou rekrutovat z lůžkových služeb OUHSC.

Po úplném písemném informovaném souhlasu budou náhodně rozděleni (1:1) do aktivní TVNS vs. kontrolní skupiny bez TNS. Pacienti budou požádáni, aby se zdrželi diskusí o podrobnostech své léčby s ostatními pacienty v nemocnici as lékaři, sestrami a zbytkem personálu kliniky. Klinický koordinátor, který se nezúčastní žádného z jiných hodnocení souvisejících se studií, poučí pacienty o správném používání zařízení. Tito pracovníci studie budou určeni k tomu, aby řešili dotazy a obavy pacientů a zaznamenávali jakékoli vedlejší účinky související s používáním zařízení.

Aktivní TVNS bude prováděna pomocí zařízení pro transkutánní elektrickou nervovou stimulaci 14 s elektrodami připojenými k tragu ucha, který je inervován aurikulární větví bloudivého nervu. Jednotka SALUSTIM Digital TENS Unit distribuovaná v USA společností US Medical Inc. bude použita pro TVNS nebo simulovanou stimulaci. Zařízení bude připojeno ke svorkové elektrodě, která bude připevněna k vnějšímu uchu. V aktivní skupině bude elektroda ušní svorky připojena k tragusu ve skupině aktivní stimulace (obrázek 3). Ušní klipsová elektroda nebyla předtím přezkoumána FDA pro účely, jako je tento, ale byla klasifikována jako zařízení bez významného rizika podle směrnic FDA. Byl však studován v Evropě a je dostupný na evropském trhu pod názvem SaluSTIM®. Jednotka TENS bude nastavena na šířku pulzu 100 μs a frekvenci pulzu 20 Hz. Amplituda bude titrována na úroveň senzorického prahu, typicky v rozsahu 10-50 mA. Síla stimulace se bude postupně zvyšovat, dokud pacient nepocítí mírné nepohodlí, a poté se sníží o 1 mA pod tuto hranici. TENS bude aplikován nepřetržitě po dobu 8 hodin denně (4 hodiny dvakrát denně) po dobu 1 týdne.

Během indexové hospitalizace: Pacienti randomizovaní do TVNS budou stimulováni brzy po získání souhlasu. Počáteční stimulace bude trvat 4 hodiny. Poté budou pacienti dodržovat stimulační časy 6:00-10:00 a 17:00-21:00.

Po propuštění: Pacienti budou instruováni, aby zařízení aplikovali každý den ve stejnou dobu po dobu 1 týdne, aby se předešlo nesrovnalostem v době stimulace. Optimální načasování bude 7:00–11:00 a 17:00–21:00. Pacienti však dostanou okno 5:00–12:00 (7 hodin) a 16:00–23:00 (7 hodin) a bude jim řečeno, aby během tohoto okna používali jednotku nepřetržitě 4 hodiny. Klinický koordinátor poučí pacienty o správném používání přístroje. Volba léčby STEMI bude ponechána na uvážení ošetřujícího lékaře.

Během základního přijetí do nemocnice bude jedním z koordinátorů výzkumu provedena kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření. Rovněž budou přezkoumána laboratorní data, elektrokardiografická data a echokardiografická data. Pro analýzu cytokinů bude odebráno 10 ml krve.

Základní vzorek: při příjezdu a před angioplastikou/stentingem bude odebrán vzorek krve o objemu 10 ml. To by mohlo být provedeno buď na pohotovosti nebo v katetrizační laboratoři po obdržení informovaného souhlasu.

Následný odběr vzorku: vzorek krve o objemu 10 ml bude odebrán 12, 24 a 48 hodin po PCI.

Kontrolní vzorek: 10 ml krve bude odebrán týden a měsíc po propuštění při pravidelné návštěvě kliniky.

Analýza vzorků: Vzorky budou odebírány do skleněné zkumavky BD s červeným horním koncem. Zkumavka bude ponechána ve stoje po dobu asi 30-45 minut a poté centrifugována při pokojové teplotě, 1500 g po dobu 10 minut. Sérum bude okamžitě odstraněno a zmraženo v 0,5 cc alikvotech při -80 °C. Vzorky (v blocích) budou poté přeneseny do OU Medical Center/Research lab, kde budou v dávkách měřeny hladiny CRP, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10 a TGF-β.