Zkouška olaparibu u pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem obsahujícím poškození DNA a změny genu reakce

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG ≤ 1 během 14 dnů před registrací. Subjekty dosud neléčené chemoterapií nezpůsobilé pro cisplatinu (viz kritéria pro zařazení č. 8) mohou mít výkonnostní stav ECOG ≤ 2.
• Histologický nebo cytologický důkaz/potvrzení uroteliálního karcinomu.
• Metastatický a/nebo neresekovatelný (cT4b) uroteliální karcinom.

• Metastatické onemocnění hodnotitelné na zobrazovacích studiích. Subjekty mohou mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 nebo onemocnění pouze kostí během 30 dnů před registrací.

  • POZNÁMKA: Subjekty pouze s kostmi jsou způsobilé, pokud lze jejich onemocnění zdokumentovat/vyhodnotit skenováním kostí, CT nebo MRI. Jejich onemocnění bude hodnoceno pomocí kritérií MD Andersona.34
  • POZNÁMKA: Dříve ozářené léze jsou způsobilé jako cílové léze pouze v případě, že je po ozáření dokumentována progrese léze.
• Somatická změna považovaná za patogenní/pravděpodobně patogenní v jednom z následujících genů DDR, jak bylo určeno genomickým sekvenováním provedeným v laboratoři Clinical Laboratory Improvement Additions (CLIA). Somatické změny budou zahrnovat nesmyslné, frameshift, sestřihové nebo missense mutace nebo homozygotní delece. Subjekty se změnami v genech DDR, které nejsou zahrnuty v níže uvedeném seznamu, budou zvažovány případ od případu po diskusi se sponzorem-zkoušejícím (zkoušejícími). Subjekty se zárodečnými změnami v genech DDR budou zvažovány případ od případu a budou přezkoumány sponzorem-zkoušejícím (zkoušejícími). Nejméně 6 subjektů bude mít změny BRCA nebo ATM.
• Oprava excize nukleotidů: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homologní rekombinace: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA senzor: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Cesta Fanconi anémie: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Oprava základní excize: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Ostatní: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Subjekt s předchozí mozkovou metastázou může být zvažován, pokud dokončil léčbu mozkových metastáz alespoň 4 týdny před registrací do studie, nevyužíval kortikosteroidy po dobu ≥ 2 týdnů a je asymptomatický
• Subjekty musely progredovat navzdory alespoň 1 předchozí linii léčby metastatického a/nebo neresekovatelného uroteliálního karcinomu. Nicméně, cisplatina nezpůsobilá (definovaná vypočtenou clearance kreatininu > 30, ale < 60 ml/min NEBO CTCAE v4 stupeň ≥ 2 audiometrická ztráta sluchu NEBO CTCAE v4 stupeň ≥ 2 periferní neuropatie NEBO ECOG PS = 2) a subjekty dosud neléčené chemoterapií jsou také způsobilé.
• Předchozí léčba rakoviny (systémová terapie nebo radiační terapie) musí být dokončena alespoň 3 týdny před registrací a subjekt se musí zotavit ze všech reverzibilních akutních toxických účinků režimu (jiných než alopecie) na stupeň ≤ 1 nebo výchozí hodnotu.

• Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce níže. Všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
  • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN v případě jaterních metastáz)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN v případě jaterních metastáz)
• Ženy musí být v postmenopauzálním období nebo musí existovat důkaz o stavu, že nemohou otěhotnět u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny abstinovat od heterosexuálních aktivit nebo používat 2 formy vysoce účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 90 dnů po ukončení léčby. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody. Muži musí být ochotni zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat 2 formy vysoce účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 90 dnů po ukončení léčby.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu
• 15. Všechny subjekty musí mít před registrací k dispozici adekvátní archivní tkáň (tj. alespoň 15 neobarvených sklíček nebo parafínového bloku). Archivní tkáň by měla představovat invazivní nebo metastatický uroteliální karcinom s preferencí metastatické tkáně, pokud je k dispozici. Archivní tkáň by měla být identifikována při screeningu a odeslána společností C1D1. Subjekty bez adekvátní tkáně mohou být zvažovány případ od případu po diskusi se sponzorem-zkoušejícím.

Kritéria vyloučení

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Známá další malignita, která je aktivní a/nebo progresivní vyžadující léčbu; subjekty s jinými malignitami, které byly definitivně léčeny a kteří byli zbaveni onemocnění, budou způsobilí.
• Předchozí léčba inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 30 dnů před registrací.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie).
• Klidové EKG s QTc > 470 ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Subjekty s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a subjekty se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
• Subjekty považované za nízké zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) sken, anamnéza pneumonitidy nebo jakékoli psychiatrické poruchy, která znemožňuje získat informovaný souhlas.
• Subjekty neschopné spolknout orálně podávanou medikaci a jedinci s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
• Subjekty s oslabenou imunitou, např. subjekty, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
• Jedinci se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Subjekty se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělními tekutinami
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)