Prova di Olaparib in pazienti con carcinoma uroteliale metastatico che ospita alterazioni geniche della risposta al danno del DNA

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Performance Status ECOG di ≤ 1 entro 14 giorni prima della registrazione. I soggetti naïve alla chemioterapia non idonei al cisplatino (vedere i criteri di inclusione n. 8) possono avere un Performance Status ECOG di ≤ 2.
• Evidenza/conferma istologica o citologica di cancro uroteliale.
• Cancro uroteliale metastatico e/o non resecabile (cT4b).

• Malattia metastatica valutabile su studi di imaging. I soggetti possono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o una malattia solo ossea entro 30 giorni prima della registrazione.

  • NOTA: i soggetti solo ossei sono idonei se la loro malattia può essere documentata/valutata mediante scansioni ossee, TC o risonanza magnetica. La loro malattia sarà valutata utilizzando i criteri di MD Anderson.34
  • NOTA: le lesioni precedentemente irradiate sono ammissibili come lesione target solo se è documentata la progressione della lesione dopo l'irradiazione.
• Alterazione somatica considerata patogena/probabilmente patogena in uno dei seguenti geni DDR come determinato dal sequenziamento genomico eseguito in un laboratorio CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Le alterazioni somatiche includeranno mutazioni senza senso, frameshift, sito di giunzione o missenso o delezioni omozigoti. I soggetti con alterazioni nei geni DDR non inclusi nell'elenco sottostante saranno presi in considerazione caso per caso dopo averne discusso con lo/gli sponsor-ricercatore/i. I soggetti con alterazioni della linea germinale nei geni DDR saranno considerati caso per caso e saranno esaminati dallo sponsor-ricercatore. Almeno 6 soggetti avranno alterazioni BRCA o ATM.
• Riparazione dell'escissione di nucleotidi: ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Ricombinazione omologa: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• Sensore DNA: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Percorso dell'anemia di Fanconi: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Riparazione dell'asportazione della base: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Altro: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• Un soggetto con precedenti metastasi cerebrali può essere preso in considerazione se ha completato il trattamento per le metastasi cerebrali almeno 4 settimane prima della registrazione allo studio, non ha assunto corticosteroidi per ≥ 2 settimane e è asintomatico
• I soggetti devono essere progrediti nonostante almeno 1 precedente linea di trattamento per carcinoma uroteliale metastatico e/o non resecabile. Tuttavia, i soggetti non idonei al cisplatino (definiti da una clearance della creatinina calcolata di >30 ma < 60 mL/min O sordità audiometrica di grado CTCAE v4 ≥ 2 O neuropatia periferica di grado CTCAE v4 ≥ 2 O ECOG PS = 2) e soggetti naïve alla chemioterapia sono anche ammissibili.
• Il precedente trattamento del cancro (terapia sistemica o radioterapia) deve essere completato almeno 3 settimane prima della registrazione e il soggetto deve essersi ripreso da tutti gli effetti tossici acuti reversibili del regime (diversi dall'alopecia) al Grado ≤ 1 o al basale.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella seguente. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Piastrine ≥ 100 x 109/L
  • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min
  • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN se metastasi epatiche)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (o ≤ 5 × ULN se metastasi epatiche)
• I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa o devono esserci prove di non stato fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.
• Le donne in età fertile devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale. I maschi devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare 2 forme di metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'interruzione del trattamento.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
• 15. Tutti i soggetti devono disporre di tessuto d'archivio adeguato prima della registrazione (ad esempio, almeno 15 vetrini non colorati o blocco di paraffina). Il tessuto archivistico dovrebbe rappresentare un cancro uroteliale invasivo o metastatico con una preferenza per il tessuto metastatico, se disponibile. Il tessuto d'archivio deve essere identificato allo screening e spedito da C1D1. I soggetti senza tessuto adeguato possono essere presi in considerazione caso per caso dopo averne discusso con lo sponsor-ricercatore.

Criteri di esclusione

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Malignità aggiuntiva nota che è attiva e/o progressiva che richiede un trattamento; saranno ammessi i soggetti con altri tumori maligni definitivamente curati e resi liberi da malattia.
• Trattamento precedente con un inibitore di PARP, incluso olaparib.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima della registrazione.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
• ECG a riposo con QTc > 470 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo.
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Soggetti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i soggetti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
• Soggetti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione, storia di polmonite o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca di ottenere il consenso informato.
• Soggetti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e soggetti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Soggetti immunocompromessi, ad esempio soggetti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Soggetti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.
• Soggetti con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)