Forsøg med Olaparib hos patienter med metastatisk urothelial kræft, der rummer DNA-skaderespons-genændringer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på ≤ 1 inden for 14 dage før registrering. Cisplatin-ikke-kvalificerede kemoterapi-naive forsøgspersoner (se inklusionskriterier #8) kan have en ECOG Performance Status på ≤ 2.
• Histologisk eller cytologisk bevis/bekræftelse af urotelkræft.
• Metastatisk og/eller ikke-operabel (cT4b) urotelkræft.

• Metastatisk sygdom kan evalueres på billeddiagnostiske undersøgelser. Forsøgspersoner kan have målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 eller knoglesygdom inden for 30 dage før registrering.

  • BEMÆRK: Personer, der kun har knogle, er kvalificerede, hvis deres sygdom kan dokumenteres/evalueres ved knoglescanninger, CT eller MR. Deres sygdom vil blive vurderet ved hjælp af MD Anderson-kriterier.34
  • BEMÆRK: Tidligere bestrålede læsioner er kun kvalificerede som en mållæsion, hvis der er dokumenteret progression af læsionen efter bestråling.
• Somatisk ændring anses for at være patogen/sandsynligt patogen i et af følgende DDR-gener som bestemt ved genomisk sekventering udført i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) laboratorium. Somatiske ændringer vil omfatte nonsens, frameshift, splejsningssted- eller missense-mutationer eller homozygote deletioner. Emner med ændringer i DDR-gener, som ikke er inkluderet i listen nedenfor, vil blive behandlet fra sag til sag efter diskussion med sponsor-investigator(erne). Forsøgspersoner med ændringer i kimlinien i DDR-gener vil blive vurderet fra sag til sag og vil blive gennemgået af sponsor-investigator(erne). Mindst 6 forsøgspersoner vil have BRCA- eller ATM-ændringer.
• Nukleotidudskæringsreparation: ERCC2, ERCC3,ERCC4, ERCC5, ERCC6
• Homolog rekombination: BRCA1, RAD52, BRCA2, RAD54L, RAD50, NBN RAD51, MRE11A, RAD51B, RAD51D, RAD51C, CTIP
• DNA-sensor: ATM, ATR, MDC1, ATRX, CHEK1, CHEK2
• Fanconi Anæmi Pathway: PALB2, FANCE, BRIP1, FANCF, FANCA, FANCG FANCB, BLM, FANCC, FANCD2
• Grundudskæringsreparation: XRCC2, XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6
• Andet: MUTYH, RECQL4, POLQ, POLE, WRN
• En forsøgsperson med tidligere hjernemetastaser kan overvejes, hvis de har afsluttet deres behandling for hjernemetastase mindst 4 uger før undersøgelsesregistrering, har været fri for kortikosteroider i ≥ 2 uger og er asymptomatiske
• Forsøgspersonerne skal have udviklet sig trods mindst 1 tidligere behandlingslinje for metastatisk og/eller ikke-operabel urotelcancer. Cisplatin-uegnet (defineret ved en beregnet kreatininclearance på >30 men < 60 ml/min ELLER CTCAE v4 Grad ≥ 2 audiometrisk høretab ELLER CTCAE v4 Grad ≥ 2 perifer neuropati ELLER ECOG PS = 2) og kemoterapipatienter er også berettigede.
• Tidligere cancerbehandling (systemisk terapi eller strålebehandling) skal afsluttes mindst 3 uger før registrering, og forsøgspersonen skal være kommet sig efter alle reversible akutte toksiske effekter af kuren (bortset fra alopeci) til Grad ≤ 1 eller baseline.

• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabellen nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Blodplader ≥ 100 x 109/L
  • Beregnet kreatininclearance ≥ 30 ml/min
  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser)
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (eller ≤ 5 × ULN hvis levermetastaser)
• Kvindelige forsøgspersoner skal være postmenopausale, eller der skal være tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandlingen og bekræftet før behandling på dag 1.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 2 former for yderst effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 90 dage efter behandlingsophør. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. Mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller til at bruge 2 former for yderst effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 90 dage efter behandlingsophør.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde
• 15. Alle forsøgspersoner skal have tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt før registrering (dvs. mindst 15 ufarvede objektglas eller paraffinblok). Arkivvæv bør repræsentere invasiv eller metastatisk urothelial cancer med en præference for metastatisk væv, hvis det er tilgængeligt. Arkivvæv skal identificeres ved screening og sendes med C1D1. Forsøgspersoner uden tilstrækkeligt væv kan overvejes fra sag til sag efter drøftelse med sponsor-investigator.

Eksklusionskriterier

• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
• Kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv, kræver behandling; forsøgspersoner med andre maligniteter, der er blevet endeligt behandlet, og som er blevet gjort sygdomsfri, vil være berettigede.
• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer, herunder olaparib.
• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage før registrering.
• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
• Hvile-EKG med QTc > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Personer med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og forsøgspersonerne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Forsøgspersoner betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning, historie med lungebetændelse eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Forsøgspersoner, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og forsøgspersoner med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Immunkompromitterede individer, f.eks. individer, som vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
• Personer med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.
• Personer med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C) på grund af risiko for at overføre infektionen gennem blod eller andre kropsvæsker
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)