Studie pembrolizumabu, binimetinibu a bevacizumabu u pacientů s refrakterním kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podpisu a data na formuláři souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie.
4. Pacient musí uvést ochotu podstoupit biopsii před a po léčbě. Podle úsudku zkoušejícího by plánované biopsie neměly pacienta vystavit podstatně zvýšenému riziku komplikací.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo jedna.
6. Histologicky potvrzený neresekabilní metastazující kolorektální adenokarcinom.

7. Progrese u nejméně dvou předchozích linií terapie neresekabilního metastatického kolorektálního adenokarcinomu.

   o Předchozí podání bevacizumabu nemá vliv na zařazení do studie.

8. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1. Pamatujte, že léze určené k biopsii by neměly být cílovými lézemi.

9. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první dávkou léčby studovaným lékem:

   • WBC ≥ 2,5 a ≤ 15,0 × 109/l
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze v předchozím týdnu
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN); pacienti se známou Gilbertovou chorobou mohou mít bilirubin ≤ 3,0 × ULN
   • INR a PTT ≤ 1,5 × ULN; amylázy a lipázy ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 × ULN s následujícími výjimkami:

     • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN
     • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5×ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
10. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání antikoncepčních metod, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 180 dnů po poslední léčbě ve studii. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo nebo děloha). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
11. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během období léčby a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studijní léčby. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Kritéria vyloučení související s rakovinou:

• Pacienti se známým stavem MSI-high nebo neznámým stavem MSI nejsou způsobilí pro vstup do studie.
• Pacienti s mutacemi BRAF V600E nejsou způsobilí pro studii.

• Chirurgický postup (chirurgická resekce, revize rány nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok) nebo významné traumatické poranění během 60 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. Menší chirurgický zákrok do 7 dnů (včetně umístění cévního zaváděcího zařízení) studie Cyklus 1 Den 1.

  1. Biopsie související se studií NEJSOU považovány za chirurgické zákroky podle kritérií vyloučení

• Neléčené metastázy do CNS. Léčba mozkových metastáz, buď chirurgickými nebo radiačními technikami, musí být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby.
• Léčba jakýmkoli zkoušeným činidlem nebo schválenou terapií do 21 dnů (cyklus 1, den 1).
• Malignity jiné než CRC během 3 let před 1. cyklem dne 1 s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávané 5leté celkové přežití > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).
• Předchozí radiační terapie během 14 dnů před studiem Cyklus 1 Den 1 a/nebo přetrvávání nežádoucích účinků souvisejících s zářením. Ve studii je však povolena paliativní radiační terapie (pokud nezahrnuje cílové léze).
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidních orgánů pro jinou malignitu v minulosti.
• Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy.

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti, kteří během screeningu potřebují medikaci narkotické bolesti, by měli mít před cyklem 1 den 1 stabilní dávkovací režim.

  2. Kritéria vyloučení související se studovanou medikací:

• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání kyseliny acetylsalicylové (> 325 mg/den), klopidogrelu (> 75 mg/den) nebo současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky bevacizumabu) užívání terapeutického perorálního nebo parenterální antikoagulancia nebo trombolytická činidla pro terapeutické účely. Poznámka: Použití plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu zařazujícího pracoviště) a pokud je pacient na stabilní dávce antikoagulancií minimálně 2 týdny v době cyklu 1 den 1. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka, jakékoli složky přípravků Binimetinib, Pembrolizumab nebo bevacizumab nebo jakékoli premedikace.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokádou imunitního kontrolního bodu, inhibitory dráhy anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 nebo MAPK (např. inhibitory BRAF, MEK, ERK).

• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před randomizací.

  3. Kritéria vyloučení založená na autoimunitních stavech:

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida.
• Anamnéza neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.

• Má autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu pomocí látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín, fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.

  4. Kritéria vyloučení na základě funkce orgánu nebo anamnézy:

• Anamnéza klinicky významné srdeční nebo plicní dysfunkce včetně následujících:

  1. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (která je definována jako systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg, který je léčen nebo neléčen).
  2. Anamnéza infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku v cyklu.
  3. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
  4. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida, důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku nebo neinfekční pneumonitida vyžadující steroidy.
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců od cyklu 1 Den 1.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před cyklem 1 Den 1.
• Závažná nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1.
• Anamnéza hemoptýzy (≥ jedna čajová lžička jasně červené krve na epizodu) nebo jakékoli jiné závažné krvácení nebo riziko krvácení (gastrointestinální anamnéza krvácení, gastrointestinální vředy atd.). INR > 1,5 a aPTT > 1,5 × ULN během 7 dnů před cyklem 1. Den 1. Anamnéza nebo známky dědičné krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie s rizikem krvácení.
• Očekávaná délka života < 12 týdnů.
• Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus≥ 3. stupně.
• Proteinurie při screeningu prokázaná močovou měrkou ≥ 2+ nebo 24 hodin. proteinurie > 1,0 g.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu.
• Nekontrolované vážné lékařské nebo psychiatrické onemocnění.

• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie. Ženy, které nejsou po menopauze (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před 1. cyklem dne 1.

  5. Kritéria vyloučení oka:

• Anamnéza nebo důkaz retinální patologie při oftalmologickém vyšetření, které je považováno za rizikový faktor pro neurosenzorické odchlípení sítnice/centrální serózní chorioretinopatii, okluzi retinální žíly nebo neovaskulární makulární degeneraci.

• Pacienti budou vyloučeni, pokud mají následující rizikové faktory pro okluzi retinální žíly: Nekontrolovaný glaukom s nitroočním tlakem ≥21 mmHg. Sérový cholesterol ≥ 2. stupeň. Hypertriglyceridémie ≥ 2. stupně. Hyperglykémie (nalačno) ≥ 2. stupně

  6. Kritéria vyloučení založená na infekčních onemocněních:

• Aktivní infekce vyžadující IV antibiotika při screeningu.
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu). Způsobilí jsou pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Test HBV DNA musí být u těchto pacientů proveden před 1. cyklem dne 1.
• Pacienti s aktivní hepatitidou C. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Známá infekce HIV.
• Očkování proti chřipce by mělo být provedeno během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před 1. cyklem dne 1 nebo kdykoli během studie a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studovaného léku.