Durvalumab plus Tremelimumab pro léčbu pacientů s progresivním, refrakterním pokročilým karcinomem štítné žlázy – studie DUTHY (DUTHY)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
• Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Tělesná hmotnost > 30 kg.
• Potvrzený diferencovaný karcinom štítné žlázy (papilární, folikulární, špatně diferencovaný a Hürtleův buněčný), medulární karcinom štítné žlázy a anaplastický karcinom štítné žlázy.
• Dostupné vzorky nádorů a krve pro translační výzkum

• Pacienti by měli splňovat jedno z následujících kritérií:

  1. Kohorta 1: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným karcinomem štítné žlázy (včetně podtypů papilárního, folikulárního, málo diferencovaného a karcinomu z Hürthleových buněk) po progresi onemocnění na systémové léčbě MKI. Pacienti mohli být zařazeni do studie po progresi na lenvatinibu (bez ohledu na předchozí linie) nebo po progresi na alespoň dvou předchozích MKI, které mohou nebo nemusí zahrnovat lenvatinib. Není povolena žádná předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů imunity. Mohou být zařazeni pacienti s netolerovatelnou toxicitou vůči MKI, kteří splňují předchozí kritéria pro zařazení a po ukončení léčby pociťují progresi onemocnění podle RECIST v1.1.
  2. Kohorta 2: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým medulárním karcinomem štítné žlázy po progresi na systémové léčbě MKI. Pacienti mohli být zařazeni do studie po progresi na vandetanib (bez ohledu na předchozí linie) nebo po progresi na alespoň dva předchozí MKI, které mohou nebo nemusí zahrnovat vandetanib. Není povolena žádná předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů imunity. Mohou být zařazeni pacienti s netolerovatelnou toxicitou vůči MKI, kteří splňují předchozí kritéria pro zařazení a po ukončení léčby pociťují progresi onemocnění podle RECIST v1.1.
  3. Skupina 3: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým anaplastickým karcinomem štítné žlázy bez ohledu na předchozí terapii. Není povolena žádná předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů imunity.
• Bez omezení počtu předchozích terapií.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže: a) Hemoglobin ≥9,0 g/dl. b) Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm3. c) Počet krevních destiček ≥100 000 na mm3. d) Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem. e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu. f) Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk: a) Ženy ve věku do 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii). b) Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly menopauzu vyvolanou zářením s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruací před >1 rokem nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

• Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 21 dnů.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1, PD-L1 nebo CTLA-4, včetně durvalumabu a tremelimumabu.
• Jakákoli předchozí léčba imunoterapií, včetně kombinací imunoterapie a jiných protirakovinných nebo cílených látek.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericia's Correction.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Výjimky z tohoto kritéria jsou: a) Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce). b) Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu. c) Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení: a) Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultace se studijním lékařem. b) Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se mohla při léčbě durvalumabem exacerbovat, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se studijním lékařem.
• Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: a) Pacienti s vitiligem nebo alopecií. b) Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci. c) Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. d) Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie. e) Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• Anamnéza jiné primární malignity kromě: a) Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP as nízkým potenciálním rizikem recidivy. b) Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigomaligna bez známek onemocnění. c) Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii a 180 dnů u kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.