Studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky RO7248824 u účastníků s Angelmanovým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Účastník má rodiče, pečovatele nebo zákonného zástupce (dále jen „pečovatel“), který je spolehlivý, způsobilý a je mu alespoň 18 let. Pečovatel je ochoten a schopen doprovázet účastníka na návštěvy kliniky a v případě potřeby být k dispozici na místě vyšetřování telefonicky nebo e-mailem a kdo (podle názoru zkoušejícího) je a zůstane dostatečně informován o aktuálním stavu účastníka, aby mohl reagovat na jakékoli dotazy na účastníka od personálu z místa studie.
• Pečovatel musí být schopen souhlasit za účastníka podle Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH) a místních předpisů.
• Schopnost splnit všechny studijní požadavky.
• Mít adekvátní podpůrné psychosociální podmínky.
• Schopný tolerovat odběry krve.
• Schopný podstoupit LP a IT injekci, v sedaci nebo anestezii, je-li to nutné a jak to zkoušející určí jako vhodné.
• Stabilní zdravotní stav po dobu nejméně 4 týdnů před screeningem a v době zařazení.
• Tělesná hmotnost ≥ 7 kg
• Účastník musí být ve věku ≥ 1 až ≤ 12 let v době podpisu informovaného souhlasu pečovatelem.
• Klinická diagnóza AS potvrzená molekulární diagnózou s genotypovou klasifikací buď mutace UBE3A mateřské alely, nebo delece na mateřském chromozomu 15q11q13, který zahrnuje gen UBE3A a je menší než 7 Mb.

Reprodukční stav:

Některá ustanovení, která následují, mohou mít omezenou použitelnost na základě věkového rozmezí účastníků studie (tj. do 12 let) a povahy základní studie onemocnění. Tato ustanovení jsou nicméně zahrnuta pro účely úplnosti, aby:

Ženské účastnice

Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

• Ženy s neplodným potenciálem.
• Ženy ve fertilním věku, které souhlasí s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat přijatelné antikoncepční metody během období léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce RO7248824 (RG6091). Níže uvedené jsou přijatelné antikoncepční metody: bilaterální okluze/podvázání vejcovodů, mužský sexuální partner, který je sterilizován, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska, mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj; a čepici, membránu nebo houbu se spermicidem.

Mužští účastníci

Během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce RO7248824 (RG6091) je třeba poskytnout souhlas s:

• Zůstaňte abstinentní (zdržte se heterosexuálního styku) nebo používejte antikoncepční opatření, jako je kondom, s partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou, aby nedošlo k odhalení embrya.

Spolehlivost sexuální abstinence pro způsobilost k zápisu mužů a/nebo žen je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody prevence expozice léku.

Kritéria vyloučení:

Diagnostická hodnocení

• Klinicky významné laboratorní, vitální nebo elektrokardiografické (EKG) abnormality při screeningu

Typ účastníků a charakteristiky onemocnění

• Molekulární diagnostika AS s genotypovou klasifikací:

UBE3A missense mutace mateřské alely Paternal Uniparental Disomy (UPD) 15q11-13 UBE3A Imprinting center defekt (ID) Částečná molekulární diagnóza AS, která nemůže vyloučit UPD nebo ID i přes příslušné genetické vyšetření.

Lékařská anamnéza a souběžné onemocnění

• Klinicky relevantní hematologické, jaterní, srdeční nebo ledvinové onemocnění nebo událost, podle posouzení zkoušejícího. Již existující abnormální jaterní, renální nebo hematologické laboratorní testy musí být prodiskutovány s lékařským monitorem sponzora.
• Jakýkoli doprovodný stav, který by mohl interferovat s klinickým hodnocením AS a který s AS nesouvisí.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo viru hepatitidy B (HBV) nebo viru hepatitidy C (HCV).
• Jakýkoli stav, který zvyšuje riziko meningitidy.
• Krvácející diatéza nebo koagulopatie v anamnéze.
• anamnéza onemocnění mozku nebo páteře, které by narušovalo proces LP, cirkulaci mozkomíšního moku (CSF) nebo hodnocení bezpečnosti
• Anamnéza klinicky významné bolesti hlavy po lumbální punkci střední nebo závažné intenzity a/nebo krevní skvrna
• Malignita do 5 let od screeningu
• Hospitalizace pro jakýkoli větší lékařský nebo chirurgický zákrok zahrnující celkovou anestezii do 12 týdnů od screeningu nebo plánovaná během studie
• Mají jakékoli další podmínky, které by podle názoru zkoušejícího učinily účastníka nevhodným pro zařazení nebo by mohly narušit účast účastníka ve studii nebo dokončení studie, včetně jakýchkoli kontraindikací podávání intratekální terapie.
• Předčasný porod s gestačním věkem při narození nižším než 34 týdnů.
• Anamnéza přecitlivělosti na hodnocený léčivý přípravek (IMP), antisense oligonukleotidy nebo jakoukoli pomocnou látku.

Předchozí terapie

• Povolené léky na spaní nebyly stabilní po dobu 4 týdnů před screeningem a v době zařazení.
• Povolené léky pro léčbu epilepsie nebyly stabilní po dobu 12 týdnů před screeningem a v době zařazení do studie.
• Použití protidestičkové nebo antikoagulační léčby po dobu 2 týdnů před screeningem a v době zařazení.
• Souběžná psychofarmaka nebyla stabilní po dobu 4 týdnů před screeningem a v době zařazení.

Další kritéria vyloučení: Předchozí/souběžná zkušenost z klinické studie

• Obdržení hodnoceného léčiva do 90 dnů nebo 5násobku poločasu hodnoceného léčiva (podle toho, co je delší) nebo účast ve studii testující hodnocený zdravotnický prostředek během 90 dnů před prvním podáním nebo pokud je zařízení stále aktivní.
• Souběžná nebo plánovaná souběžná účast v jakékoli klinické studii (včetně observačních, nelékových a neintervenčních studií) bez podepsané dohody o sdílení dat mezi jinou klinickou studií a zadavatelem.
• Předchozí účast na klinické studii buněčné terapie nebo genové terapie nebo úpravy genů.