Osimertinib pro pokročilé pacienty s EGFR-pozitivním NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do studie by subjekty měly splňovat následující kritéria:

  1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmkoli postupem specifickým pro studii
  2. Pacienti musí být starší 18 let
  3. Lokálně pokročilý/metastatický NSCLC nereagující na operaci nebo radioterapii
  4. Ověřené aktivační mutace senzibilizující EGFR s mutací rezistence T790M nebo bez ní v době náboru pro pacienty, kteří neměli žádnou předchozí léčbu EGFR TKI.
  5. Pacienti musí být bez léčby EGFR.
  6. Stav výkonnosti podle ECOG je 0-1 bez zhoršení za poslední 2 týdny před náborem do studie.

  7. Normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před studií, jak je definováno níže:

     • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a žádné krevní transfuze během 28 dnů před vstupem
     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Žádné znaky naznačující MDS/AML na nátěru periferní krve
     • Bílé krvinky (WBC) > 3x109/l
     • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
     • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
     • Stav výkonu ECOG 0-2
  8. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů u všech pacientů.

  9. Ženy v plodném věku by měly používat vhodnou antikoncepci, neměly by kojit a jejich těhotenský test před zahájením léčby musí být negativní. Důkaz o schopnosti neplodit dítě je při screeningu splněn jedním z následujících kritérií:

     • Postmenopauzální období definované jako věk ≥ 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby
     • Ženy < 50 let měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí.
     • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
  10. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci
  11. Pacient je ochoten dodržovat protokol během studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
  12. Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a je považován za vhodný pro přesná opakovaná měření.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

  1. Léčba jinými EGFR-TKI během 8 dnů nebo během pěti poločasů sloučeniny před vstupem do studie, podle toho, co je delší; jakákoli cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná léčiva proti NSCLC do 14 dnů od vstupu do studie
  2. Dříve léčeno inhibitorem imunitního kontrolního bodu
  3. Pacienti s druhým primárním zhoubným nádorem, kromě: adekvátně léčeného nemelanomového zhoubného nádoru kůže, kurativně léčeného in situ zhoubného nádoru děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let
  4. Radioterapie na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů před vstupem do studie
  5. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době studijní léčby s výjimkou alopecie stupně 2 a neuropatie související s platinou.
  6. Nestabilní komprese míchy/mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické a nevyžadují steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby. U pacientů s mozkovými metastázami je před studijní léčbou povolen gama nůž nebo stereotaktická operace mozku.
  7. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku. Menší chirurgický zákrok je povolen.
  8. Pacienti, kteří v současné době dostávají nebo nemohou přestat užívat léky nebo bylinné doplňky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (nejméně 1 týden předtím) a silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím). Všichni pacienti se musí vyvarovat současného užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo potravin se známými indukčními/inhibičními účinky na CYP3A4, pokud nejsou součástí protokolární léčby.
  9. Závažná nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, kvůli nimž je na základě názoru zkoušejícího nežádoucí účast pacienta ve studii nebo která by ohrozila dodržování protokolu, nebo mající aktivní infekci včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
  10. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD

  11. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

      1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc podle Fredericiina vzorce) > 470 ms
      2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
      3. Jakékoli faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo arytmií, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
  12. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout lék nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu
  13. Anamnéza přecitlivělosti na Osimertinib (nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako Osimertinib) nebo na kteroukoli pomocnou látku těchto látek
  14. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test v séru před vstupem do studie
  15. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky
  16. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.