Studie AK112, bispecifické protilátky PD-1/ VEGF, pro resekovatelný hepatocelulární karcinom s vysokým rizikem recidivy

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími s zkouškou. 2. muž nebo žena ve věku mezi 18 a 75 lety. 3. skóre ECOG PS 0-1. 4. Histologicky/cytologicky potvrzený hepatocelulární karcinom (HCC) nebo splňuje kritéria klinické diagnostiky (podle roku 2022 čínská primární diagnostika rakoviny jater a pokyny pro léčbu).

5. Žádná předoperační léčba HCC (včetně chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, buněčné terapie, lokální radioterapie, ablace nebo intervence). Žádná invaze lymfatických uzlin/vzdálené metastázy při předoperačním zobrazování a považována za vhodné pro radikální chirurgii vyšetřovatelem.

6. Alespoň jeden pooperační vysoce rizikový faktor pro recidivu HCC:

1. Jediná léze více než 5 cm v nejdelším průměru.
2. Mikrovaskulární nebo makrovaskulární invaze.
3. Více než 3 uzly nádoru.
4. Edmondson Grade alespoň II o patologii nádoru.
5. AFP více než 400 μg/l u pacientů s CNLC IB-IIA.
6. Nádor sousedící s krevními cévami u pacientů s CNLC IB-IIA.

7. Neúplná nádorová tobolka u pacientů s CNLC IB-IIA. 7. Child-Pugh skóre A nebo B7. 8. Očekávané přežití více než 3 měsíce. 9. Alespoň jedna měřitelná léze na RECIST 1,1. 10. Celkový T3 nebo volný T3 a volný T4 v normálním rozmezí (povolena substituční terapie štítné žlázy). Způsobilé jsou asymptomatické subjekty s abnormálním T3, volným T3 nebo volným T4.

   11. Přiměřená funkce orgánové a kostní dřeně, s laboratorními hodnotami splňujícími následující kritéria do 7 dnů před randomizací (žádné krevní produkty, růstové faktory, albumin nebo nápravné ošetření do 14 dnů před získáním těchto výsledků):

   1. Hematologie: ANC alespoň 1,5 × 10⁹/l; Plt nejméně 75 × 10⁹/l; HGB nejméně 9,0 g/dl.
   2. Funkce jater: TBIL nejvýše 3 x Uln; Alt, AST, ALP nejvýše 5 × Uln; sérový albumin nejméně 28 g/l.
   3. Funkce ledvin: Creatinin v séru nejvíce 1,5 × ULN nebo CCR nejméně 50 ml/min (Cockcroft-Gault vzorec); Protein moči menší než 2+ při analýze moči. U subjektů s výchozím proteinem moči nejméně 2+, 24hodinový protein moči menší než 1 g.
   4. Koagulace: INR a APTT nejvýše 1,5 × Uln. 12. U ženských subjektů s plodným potenciálem, negativní test těhotenství moči nebo séra do 3 dnů před prvním podáváním léčiva (cyklus 1, den 1). Pokud je test moči neprůkazný, je nutný test těhotenství krve. Postmenopauzální samice (po dobu nejméně 1 roku), chirurgicky sterilizované nebo hysterektomizované, nemají porochový potenciál.

   13. Všechny subjekty s rizikem těhotenství musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby až do 120 dnů po poslední studii dávky léčiva (nebo 180 dní po poslední dávce chemoterapie).

   Kritéria pro vyloučení:

   1. Minulá histologická/cytologická diagnostika fibrolamelárního hepatocelulárního karcinomu (HCC), sarkomatoidního HCC, cholangiokarcinomu atd.
   2. Další malignity do 5 let před zápisem, s výjimkou těch místně ošetřených HCC. Výjimky zahrnují rakovinu kůže bazálních/ spinocelulárních buněk, povrchový rakovina močového měchýře, karcinom děložního čípku/ prsu in situ.
   3. Historie jaterní encefalopatie nebo transplantace jater.
   4. Trombus rakoviny v větvích portálních žil, nadřazená mezenterická žíla nebo dolní vena cava.
   5. Aktivní infekce hepatitidy B/C, s HBV DNA více než 2000 IU/ml nebo 10⁴ kopií/ml; HCV RNA více než 103 kopií/ml; Ko-pozitivní HBSAG a Anti-HCV. Ti, kteří na antivirové terapii splňují výše uvedená kritéria a jsou ochotni pokračovat během studie, jsou způsobilí.
   6. Klinicky symptomatický pleurální výpotek, ascity nebo perikardiální výpotek vyžadující drenáž.
   7. Krvácení z esophagogastrického variaceal v důsledku hypertenze portálu do 6 měsíců před první dávkou; Současné zobrazování ukazuje významné ezofagogastrické varixy.
   8. Historie významné tendence/koagulopatie krvácení; Klinicky významné krvácení do 1 měsíce před první dávkou (např. GI krvácení, hemoptysis, epistaxe); Kontinuální antiaagulační terapie do 10 dnů před první dávkou.
   9. Arteriální/žilní tromboembolismus během posledních 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy, mrtvice, přechodného ischemického útoku, plicní embolie, hluboké žilní trombózy. Výjimky: Stabilní trombóza po rutinní antikoagulaci pro implantované žilní porty/ katétry nebo povrchovou žilní trombózu; Povoleno nízké dávky LMWH (např. Enoxaparin 40 mg/den).
   10. Historie myokarditidy, kardiomyopatie, maligních arytmií. Nestabilní angina, MI, CHF (NYHA ≥ třída 2) nebo vaskulární onemocnění vyžadující hospitalizaci do 12 měsíců před první dávkou; Další srdeční poškození ovlivňující hodnocení bezpečnosti léčiva. Silné vředy, nezraněné rány, perforace GI, fistula, překážka, absces nebo akutní krvácení do 6 měsíců před první dávkou; tromboembolické události, Tia, mrtvice do 6 měsíců před první dávkou; Exacerbace COPD, hypertenzní krize/encefalopatie do 1 měsíce před první dávkou; Současná hypertenze nekontrolovaná perorální léky (systolický BP více než 150 mmHg nebo diastolického BP více než 90 mmHg).
   11. Historie nebo současné neinfekční pneumonie/intersticiální plicní onemocnění vyžadující systémové kortikosteroidy; aktivní nebo minulé definitivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, chronický průjem); Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu za poslední 2 roky (např. DMARD, kortikosteroidy, imunosupresivy). Substituční terapie (např. Hormony štítné žlázy, inzulín, fyziologické kortikosteroidy pro nedostatečnost adrenální/hypofýzy) se nepovažuje za systémovou léčbu.
   12. Historie imunodeficience; Pozitivní test HIV protilátky; Současné dlouhodobé používání systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv (s výjimkou krátkodobých kortikosteroidů pro dušnost související s CHOPN nebo dočasnou prevencí alergie).
   13. Známá aktivní tuberkulóza (TB); Podezření na aktivní TBC vyžaduje klinické vyloučení; Známá aktivní infekce syfilis.
   14. Závažná infekce do 4 týdnů před první dávkou (např. Vyžaduje hospitalizaci, sepse, těžká pneumonie); Aktivní infekce léčená systémovými antiinfekčními látkami do 2 týdnů před první dávkou (s výjimkou antivirové terapie pro hepatitidu B/C).
   15. Minulá systémová chemoterapie nebo bevacizumab/biosimilar léčba.
   16. Minulá imunoterapie, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu (např. Anti-PD-1/L1, CTLA-4, CD47, SIRPa, Lag-3 protilátky), imunitního kontrolního agonistů (např. ICO, ICO, ICO, ICO, ICOS, ICOS, imunoterapii imunismus.
   17. Minulá lokální terapie léze jater, včetně TACE, TARE, HAIC nebo radioterapie.
   18. Systémová protinádorová tradiční čínská medicína nebo imunomodulační léčiva (např. Thymosin, interferon, interleukin) do 2 týdnů před první dávkou (s výjimkou lokálně používaných k kontrole pleurální/ascitické tekutiny).
   19. Podávání živé/oslabené podávání vakcíny do 30 dnů před první dávkou nebo plánovanou během studia; Jsou povoleny inaktivované vakcíny.
   20. Známá alergie na jakoukoli složku studie léčiva; Historie těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
   21. Známé psychiatrické onemocnění, zneužívání drog, alkoholismus nebo závislost na látce.
   22. Těhotné nebo kojící ženy.
   23. Jakýkoli stav, onemocnění nebo abnormalita, která může narušit výsledky studie, brání účasti na studii nebo představovat další riziko, jak bylo stanoveno vyšetřovatelem.