Projekt výzkumu chronické bolesti dolní části zad

Chronická bolest dolní části zad (CLBP) je pro VA hlavním zdravotním problémem, který postihuje až 15 % všech veteránů. Na národní úrovni překračují její náklady na zdravotní péči a zdravotní postižení 50 miliard dolarů ročně. Navzdory jejímu dopadu poměrně málo výzkumů hodnotí léčbu CLBP. Velké rozdíly ve vzorcích péče svědčí o nejistotě ohledně účinné terapie. Většina chronických případů zad není chirurgickými kandidáty. Základem lékařské léčby byly nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), myorelaxancia, opioidy a antidepresiva. Nesteroidní léky a myorelaxancia jsou účinné u akutních, ale ne u chronických bolestí zad. Opioidy mohou poskytovat analgezii, ale bezpečnost omezuje jejich použití. Tricyklická antidepresiva poskytují mírnou úlevu od bolesti, oddělenou od účinků na depresi. Je však jasné, že k vývoji účinnější farmakoterapie je zapotřebí další výzkum. Jeden přístup upřednostňovaný mnoha autoritami je stanovení, zda činidla účinná pro jeden typ syndromu chronické bolesti (např. diabetická neuropatie) mohou být generalizována na jiné syndromy, jako je chronická bolest zad. Dalším je identifikace účinných kombinací léků na základě výběru léků s různými terapeutickými mechanismy.

Tento výzkum je programem přísných randomizovaných klinických studií testujících účinnost antidepresiv na analgezii u chronické bolesti zad. Protože chronická bolest je komplexní porucha, program zahrnuje multidisciplinární výzkumný tým, který zahrnuje specialisty v psychiatrii, ortopedické chirurgii, psychologii, anesteziologii, klinické farmakologii a biomatematice. Výzkum má jak pragmatické, tak vysvětlující cíle. Naší strategií bylo testovat antidepresiva s odlišnými a selektivními vlastnostmi ve snaze izolovat terapeutické mechanismy. Začali jsme tedy pokusy s použitím selektivních inhibitorů zpětného vychytávání norepinefrinu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), spíše než těch s duálními noradrenergními a serotonergními účinky (např. amitriptylin, imipramin). Abychom zajistili použitelnost výsledků, použili jsme přísné diagnostické postupy k identifikaci pacientů s chronickou bolestí zad způsobenou degenerativním onemocněním ploténky. Abychom zlepšili zobecnitelnost, přijímáme pacienty primární péče spíše než vzorky z terciární kliniky bolesti. U pacientů bez velké deprese se zkoumá analgezie odděleně od účinků antidepresiv. Sekundární výsledky se týkají funkce a kvality života.

Provedli jsme tři kontrolované studie s použitím stejné metodiky náboru a hodnocení. První, porovnávající noradrenergní antidepresivum (nortriptylin) s placebem, ukázalo, že noradrenergní látka poskytuje klinicky relevantní analgezii. Druhým bylo přímé srovnání selektivního noradrenergního činidla (maprotilinu) se selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, paroxetin). Noradrenergní látka překonala SSRI, což bylo ekvivalentní placebu. Abychom objasnili tyto výsledky, zkoumali jsme, zda může být účinnost zřejmá pouze při specifických koncentracích léčiva. Třetí studie má proto prospektivní koncentrační design srovnávající nejúčinnější a selektivní noradrenergní antidepresivum (desipramin) se standardním SSRI, fluoxetinem. Subjekty byly randomizovány do skupin s placebem nebo předem stanovenými koncentračními okny odrážejícími nízkou, střední a vysokou expozici studovaným léčivům a sledovány po dobu 12 týdnů. Průběžná analýza naznačuje, že nízká koncentrace desipraminu překonává placebo (p<0,05). Je také lepší než desipramin se střední koncentrací a vysokou expozicí – stejně jako všechny úrovně expozice SSRI, které jsou ekvivalentní placebu.

Stručně řečeno, všechny tři studie podporovaly noradrenergní analgezii u CLBP a dvě studie, které hodnotily SSRI, nedokázaly najít analgezii. To naznačuje, že noradrenergní aktivita, možná v rámci terapeutického okna, může být primárně zodpovědná za analgezii bolesti zad. Tato zjištění nás odvedla od studií navrhujících kombinaci noradrenergních a serotonergních látek. Alternativní přístup, který staví na těchto datech, ale nejprve využívá jinou třídu agentů, se zdá rozumný. Tato strategie má posoudit, zda lze gabapentin, blokátor kalciových kanálů s prokázanou účinností u neuropatické bolesti, rozšířit na chronickou bolest zad.

Provedli jsme dvojitě zaslepenou, randomizovanou, 12týdenní, placebem kontrolovanou klinickou studii účinnosti gabapentinu. Pacienti s chronickou bolestí dolní části zad bez deprese (N = 130) budou randomizováni k placebu nebo vysoké dávce gabapentinu (3600 mg/den nebo maximální tolerovatelná dávka). Analýza byla zaměřena na léčbu. Primárním hodnocením účinnosti je střední intenzita bolesti (Descriptor Differential Scale, DDS) při výstupu. Sekundárními výstupy jsou funkce a kvalita života (Oswestry Disability Index, Short Form-36, Quality of Well-Being Scale). Hodnocení bezpečnosti zahrnuje hodnocení nežádoucích příhod (Scandinavian Society of Psychopharmacology Committee on Clinical Investiagations Side Effects Rating Scale, UKU), standardizované fyzikální vyšetření a klinické laboratorní testování. Výsledky by mohly poskytnout vysvětlující vhled do mechanismů bolesti zad a řešit pragmatickou klinickou potřebu poskytovatelů primární péče a dalších pro účinnou terapii.