Projeto de Pesquisa em Dor Lombar Crônica

A dor lombar crônica (DLC) é um grande problema de saúde para o VA, afetando até 15% de todos os veteranos. Nacionalmente, seus custos médicos e de invalidez excedem US$ 50 bilhões anualmente. Apesar de seu impacto, relativamente poucas pesquisas avaliam o tratamento para CLBP. A ampla variação nos padrões de atendimento sugere incerteza sobre a terapia eficaz. A maioria dos casos crônicos de coluna não são candidatos à cirurgia. Os pilares do tratamento médico têm sido anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), relaxantes musculares, opioides e antidepressivos. Drogas não esteróides e relaxantes musculares são eficazes para dores agudas, mas não para dores crônicas nas costas. Os opioides podem fornecer analgesia, mas a segurança limita seu uso. Os antidepressivos tricíclicos fornecem alívio modesto da dor, separado dos efeitos sobre a depressão. Mas é claro que pesquisas adicionais são necessárias para desenvolver uma farmacoterapia mais eficaz. Uma abordagem preferida por muitas autoridades é determinar se agentes eficazes para um tipo de síndrome de dor crônica (por exemplo, neuropatia diabética) podem ser generalizados para outras síndromes, como dor crônica nas costas. Outra é identificar combinações eficazes de drogas, com base na seleção de drogas com diferentes mecanismos terapêuticos.

Esta pesquisa é um programa de rigorosos ensaios clínicos randomizados que testam a eficácia de antidepressivos para analgesia em dores crônicas nas costas. Como a dor crônica é um distúrbio complexo, o programa conta com uma equipe de pesquisa multidisciplinar, envolvendo especialistas em psiquiatria, cirurgia ortopédica, psicologia, anestesiologia, farmacologia clínica e biomatemática. A pesquisa tem objetivos pragmáticos e explicativos. Nossa estratégia tem sido testar antidepressivos com propriedades diferenciadas e seletivas na tentativa de isolar mecanismos terapêuticos. Assim, começamos com ensaios usando inibidores seletivos da recaptação da norepinefrina e inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRSs), em vez daqueles com efeitos noradrenérgicos e serotoninérgicos duplos (por exemplo, amitriptilina, imipramina). Para garantir a aplicabilidade dos resultados, usamos procedimentos diagnósticos rigorosos para identificar pacientes com dor crônica nas costas devido à doença degenerativa do disco. Para aumentar a generalização, recrutamos pacientes de cuidados primários em vez de amostras clínicas de dor terciária. Pacientes sem depressão maior são estudados para examinar a analgesia separada dos efeitos antidepressivos. Os resultados secundários abordam a função e a qualidade de vida.

Conduzimos três ensaios controlados usando recrutamento idêntico e metodologia de avaliação. O primeiro, comparando um antidepressivo noradrenérgico (nortriptilina) com placebo, indicou que o agente noradrenérgico fornecia analgesia clinicamente relevante. A segunda foi uma comparação direta de um agente noradrenérgico seletivo (maprotilina) com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS, paroxetina). O agente noradrenérgico superou o ISRS, que foi equivalente ao placebo. Para esclarecer esses resultados, exploramos se a eficácia pode ser evidente apenas em concentrações específicas de drogas. Portanto, o terceiro estudo tem um desenho de concentração prospectivo comparando o antidepressivo noradrenérgico mais potente e seletivo (desipramina) ao ISRS padrão, a fluoxetina. Os indivíduos foram randomizados para placebo ou janelas de concentração predeterminadas refletindo exposição baixa, média e alta aos medicamentos do estudo e acompanhados por 12 semanas. A análise interina sugere que a desipramina em baixa concentração supera o placebo (p<0,05). Também é superior à desipramina de concentração média e alta exposição - bem como a todos os níveis de exposição do ISRS, que são equivalentes ao placebo.

Em suma, todos os três estudos apoiaram a analgesia noradrenérgica na DLC, e os dois estudos que avaliaram os ISRS falharam em encontrar analgesia. Isso sugere que a atividade noradrenérgica, talvez dentro de uma janela terapêutica, pode ser a principal responsável pela analgesia da dor nas costas. Esses achados nos afastaram de estudos que propõem a combinação de agentes noradrenérgicos e serotoninérgicos. Uma abordagem alternativa que se baseia nesses dados, mas primeiro emprega outra classe de agentes, parece razoável. Essa estratégia é avaliar se a gabapentina, um agente bloqueador dos canais de cálcio com eficácia comprovada na dor neuropática, pode ser estendida à dor lombar crônica.

Conduzimos um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, de 12 semanas, controlado por placebo, sobre a eficácia da gabapentina. Pacientes com dor lombar crônica não deprimida (N = 130) serão randomizados para placebo ou alta dose de gabapentina (3600 mg/dia ou dose máxima tolerável). A análise foi por intenção de tratar. A avaliação primária da eficácia é a intensidade média da dor (Escala Diferencial Descritora, DDS) na saída. Os resultados secundários são função e qualidade de vida (Índice de Incapacidade de Oswestry, Short Form-36, Escala de Qualidade de Bem-Estar). A avaliação de segurança inclui classificação de eventos adversos (Scandinavian Society of Psychopharmacology Committee on Clinical Investigations Side Effects Rating Scale, UKU), exame físico padronizado e testes laboratoriais clínicos. Os resultados podem fornecer informações explicativas sobre os mecanismos da dor nas costas e abordar a necessidade clínica pragmática dos provedores de cuidados primários e outros para uma terapia eficaz.