Progetto di ricerca sulla lombalgia cronica

La lombalgia cronica (CLBP) è un grave problema di salute per i VA, che colpisce fino al 15% di tutti i veterani. A livello nazionale, i suoi costi medici e di disabilità superano i 50 miliardi di dollari all'anno. Nonostante il suo impatto, relativamente poche ricerche valutano il trattamento per il CLBP. L'ampia variazione nei modelli di cura suggerisce incertezza sulla terapia efficace. La maggior parte dei casi cronici posteriori non sono candidati chirurgici. I pilastri del trattamento medico sono stati i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), i miorilassanti, gli oppioidi e gli antidepressivi. I farmaci non steroidei e i miorilassanti sono efficaci per il mal di schiena acuto ma non per quello cronico. Gli oppioidi possono fornire analgesia ma la sicurezza ne limita l'uso. Gli antidepressivi triciclici forniscono un modesto sollievo dal dolore, separato dagli effetti sulla depressione. Ma è chiaro che sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare una farmacoterapia più efficace. Un approccio favorito da molte autorità è determinare se gli agenti efficaci per un tipo di sindrome da dolore cronico (ad esempio, la neuropatia diabetica) possono essere generalizzati ad altre sindromi, come il mal di schiena cronico. Un altro consiste nell'identificare combinazioni di farmaci efficaci, in base alla selezione di farmaci con meccanismi terapeutici differenti.

Questa ricerca è un programma di rigorosi studi clinici randomizzati che testano l'efficacia degli antidepressivi per l'analgesia nel mal di schiena cronico. Poiché il dolore cronico è un disturbo complesso, il programma prevede un team di ricerca multidisciplinare, che coinvolge specialisti in psichiatria, chirurgia ortopedica, psicologia, anestesiologia, farmacologia clinica e biomatematica. La ricerca ha finalità sia pragmatiche che esplicative. La nostra strategia è stata quella di testare antidepressivi con proprietà diverse e selettive nel tentativo di isolare i meccanismi terapeutici. Pertanto, abbiamo iniziato con studi che utilizzavano inibitori selettivi della ricaptazione della norepinefrina e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), piuttosto che quelli con doppi effetti noradrenergici e serotoninergici (ad esempio, amitriptilina, imipramina). Per garantire l'applicabilità dei risultati, abbiamo utilizzato procedure diagnostiche rigorose per identificare i pazienti con mal di schiena cronico dovuto a malattia degenerativa del disco. Per migliorare la generalizzabilità reclutiamo pazienti di cure primarie piuttosto che campioni clinici del dolore terziario. I pazienti senza depressione maggiore sono studiati per esaminare l'analgesia separatamente dagli effetti antidepressivi. Gli esiti secondari riguardano la funzione e la qualità della vita.

Abbiamo condotto tre studi controllati utilizzando la stessa metodologia di reclutamento e valutazione. Il primo, confrontando un antidepressivo noradrenergico (nortriptilina) con il placebo, ha indicato che l'agente noradrenergico forniva un'analgesia clinicamente rilevante. Il secondo era un confronto testa a testa di un agente noradrenergico selettivo (maprotilina) con un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI, paroxetina). L'agente noradrenergico ha sovraperformato l'SSRI, che era equivalente al placebo. Per chiarire questi risultati abbiamo esplorato se l'efficacia potesse essere evidente solo a specifiche concentrazioni di farmaco. Pertanto, il terzo studio ha un disegno prospettico di concentrazione che confronta l'antidepressivo noradrenergico più potente e selettivo (desipramina) con l'SSRI standard, la fluoxetina. I soggetti sono stati randomizzati al placebo oa finestre di concentrazione predeterminate che riflettevano un'esposizione bassa, media e alta ai farmaci in studio e sono stati seguiti per 12 settimane. L'analisi ad interim suggerisce che la desipramina a bassa concentrazione supera il placebo (p<0,05). È anche superiore alla desipramina a media concentrazione e ad alta esposizione, così come tutti i livelli di esposizione dell'SSRI, che sono equivalenti al placebo.

In sintesi, tutti e tre gli studi hanno sostenuto l'analgesia noradrenergica nel CLBP ei due studi che hanno valutato gli SSRI non sono riusciti a trovare l'analgesia. Ciò suggerisce che l'attività noradrenergica, forse all'interno di una finestra terapeutica, può essere la principale responsabile dell'analgesia del mal di schiena. Questi risultati ci hanno allontanato dagli studi che proponevano di combinare agenti noradrenergici e serotoninergici. Un approccio alternativo che si basa su questi dati, ma impiega prima un'altra classe di agenti, sembra ragionevole. Questa strategia serve a valutare se il gabapentin, un agente bloccante dei canali del calcio con dimostrata efficacia nel dolore neuropatico, può essere esteso al mal di schiena cronico.

Abbiamo condotto uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, della durata di 12 settimane, controllato con placebo sull'efficacia del gabapentin. I pazienti con lombalgia cronica non depressi (N = 130) saranno randomizzati a ricevere placebo o gabapentin ad alto dosaggio (3600 mg/giorno o dose massima tollerabile). L'analisi era per intenzione di trattare. La valutazione primaria dell'efficacia è l'intensità media del dolore (Descriptor Differential Scale, DDS) all'uscita. Gli esiti secondari sono la funzione e la qualità della vita (Oswestry Disability Index, Short Form-36, Quality of Well-Being Scale). La valutazione della sicurezza include la valutazione degli eventi avversi (Scandinavian Society of Psychopharmacology Committee on Clinical Investigations Side Effects Rating Scale, UKU), esame fisico standardizzato e test clinici di laboratorio. I risultati potrebbero fornire informazioni esplicative sui meccanismi del mal di schiena e affrontare la necessità clinica pragmatica da parte dei fornitori di cure primarie e di altri per una terapia efficace.