Forskningsprojekt om kroniske lændesmerter

Kroniske lændesmerter (CLBP) er et stort sundhedsproblem for VA, der påvirker op til 15% af alle veteraner. På nationalt plan overstiger dets medicinske omkostninger og invaliditetsomkostninger 50 milliarder dollars årligt. På trods af dens virkning evaluerer relativt lidt forskning behandling for CLBP. Stor variation i plejemønstre tyder på usikkerhed om effektiv terapi. De fleste kroniske rygtilfælde er ikke kirurgiske kandidater. Grundpillerne i medicinsk behandling har været non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), muskelafslappende midler, opioider og antidepressiva. Ikke-steroide lægemidler og muskelafslappende midler er effektive til akutte, men ikke til kroniske rygsmerter. Opioider kan give analgesi, men sikkerheden begrænser deres brug. Tricykliske antidepressiva giver beskeden smertelindring, adskilt fra virkningerne på depression. Men det er klart, at der er behov for yderligere forskning for at udvikle mere effektiv farmakoterapi. En tilgang, der foretrækkes af mange myndigheder, er at bestemme, om midler, der er effektive mod én type kronisk smertesyndrom (f.eks. diabetisk neuropati) kan generaliseres til andre syndromer, såsom kroniske rygsmerter. En anden er at identificere effektive lægemiddelkombinationer baseret på udvælgelse af lægemidler med forskellige terapeutiske mekanismer.

Denne forskning er et program af strenge randomiserede kliniske forsøg, der tester effektiviteten af ​​antidepressiva til analgesi ved kroniske rygsmerter. Fordi kronisk smerte er en kompleks lidelse, har programmet et tværfagligt forskerhold, der involverer specialister i psykiatri, ortopædkirurgi, psykologi, anæstesiologi, klinisk farmakologi og biomatematik. Forskningen har både pragmatiske og forklarende sigte. Vores strategi har været at teste antidepressiva med forskellige og selektive egenskaber i et forsøg på at isolere terapeutiske mekanismer. Således begyndte vi med forsøg med selektive noradrenalin-genoptagelseshæmmere og selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI'er) frem for dem med dobbelte noradrenerge og serotonerge virkninger (f.eks. amitriptylin, imipramin). For at sikre anvendelighed af resultater har vi brugt strenge diagnostiske procedurer til at identificere patienter med kroniske rygsmerter på grund af degenerativ disksygdom. For at øge generaliserbarheden rekrutterer vi primære patienter i stedet for prøver fra tertiære smerteklinikker. Patienter uden alvorlig depression undersøges for at undersøge analgesi adskilt fra antidepressive virkninger. Sekundære resultater omhandler funktion og livskvalitet.

Vi har udført tre kontrollerede forsøg med identisk rekrutterings- og vurderingsmetodik. Den første, der sammenlignede et noradrenerg antidepressivum (nortriptylin) med placebo, viste, at det noradrenerge middel gav klinisk relevant analgesi. Den anden var en head-to-head sammenligning af et selektivt noradrenergt middel (maprotilin) ​​med en selektiv serotoningenoptagelseshæmmer (SSRI, paroxetin). Det noradrenerge middel klarede sig bedre end SSRI, hvilket svarede til placebo. For at afklare disse resultater undersøgte vi, om effektivitet kun kunne ses ved specifikke lægemiddelkoncentrationer. Derfor har den tredje undersøgelse et prospektivt koncentrationsdesign, der sammenligner det mest potente og selektive noradrenerge antidepressivum (desipramin) med standard SSRI, fluoxetin. Forsøgspersonerne blev randomiseret til placebo eller forudbestemte koncentrationsvinduer, der afspejlede lav, medium og høj eksponering for undersøgelseslægemidler og fulgt i 12 uger. Interimanalyse tyder på, at lav koncentration af desipramin overgår placebo (p<0,05). Det er også overlegent i forhold til mid-koncentration og høj eksponering af desipramin - såvel som alle eksponeringsniveauer af SSRI, som svarer til placebo.

Samlet set understøttede alle tre undersøgelser noradrenerg analgesi i CLBP, og de to undersøgelser, der evaluerede SSRI'er, kunne ikke finde analgesi. Dette tyder på, at noradrenerg aktivitet, måske inden for et terapeutisk vindue, kan være primært ansvarlig for analgesi af rygsmerter. Disse resultater har ført os væk fra undersøgelser, der foreslår at kombinere noradrenerge og serotonerge midler. En alternativ tilgang, der bygger på disse data, men først anvender en anden klasse af agenter, virker rimelig. Denne strategi er at vurdere, om gabapentin, et calciumkanalblokkermiddel med påvist effekt ved neuropatisk smerte, kan udvides til kroniske rygsmerter.

Vi udførte en dobbeltblind, randomiseret opgave, 12-ugers, placebokontrolleret klinisk undersøgelse af effektiviteten af ​​gabapentin. Ikke-deprimerede patienter med kronisk lænderygsmerter (N = 130) vil blive randomiseret til placebo eller høj dosis gabapentin (3600 mg/dag eller maksimal tolerabel dosis). Analyse var med hensigt at behandle. Den primære effektvurdering er middel smerteintensitet (Descriptor Differential Scale, DDS) ved udgang. Sekundære resultater er funktion og livskvalitet (Oswestry Disability Index, Short Form-36, Quality of Well-Being Scale). Sikkerhedsevaluering omfatter vurdering af uønskede hændelser (Scandinavian Society of Psychopharmacology Committee on Clinical Investiagations Side Effects Rating Scale, UKU), standardiseret fysisk undersøgelse og klinisk laboratorietest. Resultaterne kunne give forklarende indsigt i mekanismer for rygsmerter og adressere det pragmatiske kliniske behov hos primære udbydere og andre for effektiv terapi.