Studie fáze II bevacizumabu, irinotekanu a kapecitabinu u pacientů s dříve neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom, který je recidivující nebo metastatický a nelze jej upravit chirurgickou resekcí nebo ozařováním.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >20 mm pomocí konvenčních technik nebo jako >10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 11.2 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti nesměli mít žádnou předchozí chemoterapii nebo léčbu zkoumaným činidlem pro recidivující nebo metastatické onemocnění. Předchozí chemoterapie v adjuvantní léčbě kolorektálního karcinomu je přijatelná. Předchozí operace nebo radioterapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění je přijatelná, avšak pacienti se musí adekvátně zotavit z účinků těchto léčebných postupů. Z velké operace musí uplynout alespoň 6 týdnů a z jakékoli radiační terapie musí uplynout 4 týdny.
• Věk >18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití bevacizumabu v kombinaci s kapecitabinem a irinotekanem u pacientů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Odhadovaná délka života delší než 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2 (nebo Karnofsky >60 %; viz Příloha A).
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

leukocyty >/= 3 000/mcL absolutní počet neutrofilů >/= 1 500/mcL krevních destiček >/= 100 000/mcL hemoglobinu >/= 90 g/l celkového bilirubinu </= 1,5 x horní hranice normy AST(SGOT)/ALT(SGPT ) </= 2,5 x horní hranice normálního kreatininu v rámci normálních ústavních limitů NEBO clearance kreatininu >/= 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normální proteinurií < 2+ na měrce Pacienti s >/= 2+ proteinurií na měrce na začátku by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí mít </= 1 g bílkovin / 24 hodin

• Do 28 dnů od vstupu do studie musí být provedena vhodná zobrazovací vyšetření, včetně RTG hrudníku a/nebo CT/MRI hrudníku/břicha/pánve nebo jiných skenů, jak je klinicky indikováno, aby se zdokumentovala všechna místa onemocnění.
• Účinky bevacizumabu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že antiangiogenní látky a další terapeutické látky použité v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před zahájením léčby souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). nástupu do studie, po dobu studia a po dobu čtyř týdnů po ukončení studijní terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in-situ rakoviny děložního čípku nebo jiných solidních malignit kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacienti se známými metastázami v centrálním nervovém systému.
• Jakákoli podmínka, která neumožňuje shodu s protokolem studie
• Předchozí anamnéza gastrointestinální perforace, nekontrolované gastrointestinální krvácení, nekontrolovaný tromboembolismus
• Přítomnost nekontrolované hypertenze a / nebo proteinurie. Pacienti musí mít systolický krevní tlak ≤ 150 mmHg a diastolický krevní tlak ≤ 100 mmHg a v době vstupu do studie musí být na stabilní léčbě krevního tlaku. Pacienti, u kterých bylo zjištěno, že mají ≥ 1+ proteinurii na začátku, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí mít < 500 mg bílkovin / 24 hodin.
• Alergické reakce nebo intolerance v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako 5-fluorouracil, irinotekan nebo bevacizumab.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, jsou z této studie vyloučeny, protože bevacizumab je antiangiogenní látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky bevacizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena bevacizumabem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Nekontrolované interaktuální onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro potenciální farmakokinetické interakce s látkami použitými v této studii. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Pacienti s aktivním kardiovaskulárním onemocněním, tj. nestabilní anginou pectoris, městnavým srdečním selháním stupně II nebo vyšším podle New York Heart Association, závažnou srdeční arytmií vyžadující léky nebo onemocněním periferních cév stupně II nebo vyšším. Kromě toho budou vyloučeni pacienti s arteriální trombózou, infarktem myokardu a cerebrálními cévními příhodami (mrtvice / tranzitorní ischemická ataka (TIA)) během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před první léčbou ve studii, nebo předpokládali potřebu velkého chirurgického zákroku v průběhu studie; drobné chirurgické zákroky během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Plánovaná radioterapie pro základní onemocnění.
• Závažná nehojící se rána nebo vřed.
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
• Současné nebo nedávné (během 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání plné dávky perorálních nebo intravenózních antikoagulancií nebo trombolytických látek. Pacienti užívající nízkomolekulární hepariny se mohou studie zúčastnit. Vhodné budou pacienti s antikoagulací pro udržení průchodnosti permanentně zavedených intravenózních katétrů. Pokud však pacienti za tímto účelem užívají nízké dávky kumadinu, je třeba INR pečlivě sledovat.
• Pokračující léčba aspirinem (> 325 mg/den) nebo jinými léky, o nichž je známo, že predisponují k gastrointestinální ulceraci.
• Pacienti, kteří předtím podstoupili radioterapii > 15 % kostní dřeně (viz Příloha D) nebo standardní pánevní záření pro karcinom rekta.
• Pacienti s predispozičními poruchami tlustého střeva nebo tenkého střeva, u kterých jsou příznaky nekontrolované, jak je indikováno před léčbou/základním vzorem > 3 řídké stolice denně u pacientů bez kolostomie nebo ileostomie. Pacienti s kolostomií nebo ileostomií mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
• Pacienti s částečnou nebo úplnou střevní obstrukcí, známou chronickou malabsorpcí, totální kolektomií nebo jinými velkými břišními operacemi, které mohou vést k podstatné změně v absorpci perorálních léků.
• Pacienti se známým Gilbertovým syndromem.
• Pacienti, u kterých byla zahájena léčba fenytoidem, fenobarbitalem, karbamazepinem nebo jakýmkoli jiným antikonvulzivním lékem indukujícím enzymy (EIACD) během 7 dnů před první léčbou ve studii, nebo pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni přerušit užívání EIACD nebo přejít na jiný než EIACD alespoň 7 dní před první studijní léčbou. Současné užívání gabapentinu nebo jiných non-EIACD je povoleno.
• Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni vysadit třezalku tečkovanou (hypericum perforatum) alespoň 14 dní před první léčbou ve studii; Pacienti, kteří užívají flukonazol/ketokonazol v době první studijní léčby.
• Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu, malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky.
• Orgánové aloštěpy vyžadující imunosupresivní léčbu.