Dasatinib u pacientů rezistentních/netolerantních vůči imatinibu v Číně CML (chronická a pokročilá fáze)

Experimentální: 1

Lék: Dasatinib

Tablety, perorální, 70 mg BID (AD CML) nebo 100 mg QD (chronická CML), jednou nebo dvakrát denně v závislosti na stadiu onemocnění, dokud subjekty nesplní kritéria přerušení studie (DC)

Ostatní jména:

• BMS-354825
• Sprycel

Procento účastníků chronické fáze chronické myeloidní leukémie (CP - CML) s velkou cytogenetickou odezvou (MCyR)

Velká cytogenetická odpověď (MCyR) je definována jako kompletní cytogenetická odpověď (CCyR) nebo částečná cytogenetická odpověď (PCyR).

CCyR: 0 % Ph-chromozom-pozitivních buněk v metafázi v kostní dřeni [BM] PCyR: 1-35 % Ph-chromozom-pozitivních buněk v metafázi v [BM].

Procento účastníků s kompletní, velkou a celkovou hematologickou odpovědí (CHR, MaHR a OHR) u pokročilé chronické myeloidní leukémie (AD CML) a blastické fáze CML/chromozomu pozitivní akutní lymfoblastické leukémie (Ph+ ALL)

Velká hematologická odpověď: (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný důkaz leukémie (NEL).

CHR=bílé krvinky (WBC) ≤horní hranice normálu (ULN); absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3; krevní destičky ≥100 000/mm3; žádné blasty/promyelocyty, <20 % bazofilů & <5 % myelocytů+metamyelocytů v periferní krvi (PB); BM výbuchy ≤ 5 %; žádné extramedulární postižení/hepatomegalie/splenomegalie.

NEL=CHR kromě krevních destiček ≥20 000/mm3 & <100 000/mm3; ANC >500/mm3 & <1 000/mm3.

Celková hematologická odpověď (OHR)=CHR+NEL+ návrat do chronické fáze (RTC=<15% blastů u BM a PB; <30% blastů+promyelocytů u BM & PB; <20% bazofilů u PB; žádné extramedulární onemocnění jiné než slezina a játra)

Průměrné plazmatické koncentrace dasatinibu

Průměrné plazmatické koncentrace dasatinibu po dávce 70 mg BID u účastníků AD CML nebo Ph+ ALL a po dávce 100 mg QD u účastníků CP CML

Průměrná maximální koncentrace (Cmax) dasatinibu po podání dávky 70 mg BID a 100 QD

Cmax=maximální pozorovaná plazmatická koncentrace dasatinibu

Průměr (Tmax) a (T-polovina) dasatinibu po podání dávky 70 mg BID a 100 QD

Tmax = čas maximální pozorované plazmatické koncentrace. T-Half=plazmatický poločas.

Průměr (AUC[0-T]), (AUC[INF]) a (AUC[TAU]) dasatinibu po podání dávky 70 mg BID a 100 QD

Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace AUC(0-T) pro dasatinib. AUC(INF) = plocha pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času nula extrapolovaného do nekonečného času. AUC(TAU) = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas pro dávkovací interval

Průměrná perorální clearance (CLo) dasatinibu po podání dávky 70 mg BID a 100 QD

Průměrný zdánlivý distribuční objem (Vz/F) dasatinibu po podání dávky 70 mg BID a 100 QD

Procento účastníků chronické fáze chronické myeloidní leukémie (CP – CML) s kompletní hematologickou odpovědí (CHR)

Kompletní hematologická odpověď (CHR) je získána, když jsou splněna všechna následující kritéria: WBC ≤ ústavní ULN; krevní destičky ≤ 450 000/mm3; ≤ 20 % bazofilů v periferní krvi; žádné blasty nebo promyelocyty v buňkách PB; < 5 % myelocytů plus metamyelocytů v PB buňkách; žádné extramedulární postižení včetně žádné hepatomegalie nebo splenomegalie.

Čas do velké cytogenetické odpovědi (MCyR) u účastníků chronické myeloidní leukémie (CP - CML)

Čas do MCyR je definován jako čas od data prvního podání do dne, kdy byla poprvé splněna kritéria pro CCyR nebo PCyR, podle toho, co nastalo dříve.

Velká cytogenetická odpověď (MCyR) je definována jako kompletní cytogenetická odpověď (CCyR: 0 % Ph-chromozomově pozitivních buněk v metafázi u BM) nebo částečná cytogenetická odezva (PCyR: 1-35 % Ph-chromozomově pozitivních buněk v metafázi u BM) .

Délka trvání velké cytogenetické odpovědi (MCyR) u účastníků chronické myeloidní leukémie (CP - CML) v chronické fázi

Doba trvání od prvního dne, kdy byla splněna všechna kritéria pro CCyR nebo PCyR, do data progrese nebo smrti. Účastníci, kteří nepostoupí ani nezemřou, budou cenzurováni k datu jejich posledního cytogenetického hodnocení. Doba trvání MCyR bude odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy součinové limitní metody.

Velká cytogenetická odpověď (MCyR) = kompletní cytogenetická odpověď (CCyR: 0 % Ph-chromozomově pozitivních buněk v metafázi u BM) nebo částečná cytogenetická odezva (PCyR: 1-35 % Ph-chromozomově pozitivních buněk v metafázi u BM).

Přežití bez progrese mezi účastníky CP CML

Přežití bez progrese je definováno jako doba od data první dávky do doby, kdy je poprvé zdokumentováno progresivní onemocnění (PD). Účastníci, kteří zemřou bez nahlášeného předchozího progrese, budou považováni za progresivní k datu jejich smrti. Účastníci, kteří nepostoupí ani nezemřou, budou cenzurováni k datu jejich posledního hematologického nebo cytogenetického vyšetření, podle toho, co nastane dříve. PFS bude analyzováno metodou Kaplan-Meier produkt-limit.

Účastníci byli považováni za osoby trpící PD, pokud: dosáhli hematologické odpovědi, ale následně již nesplňovali kritéria konzistentně ve všech hodnoceních po dobu 2 týdnů po zahájení maximální dávky; neměl žádný pokles od výchozího procenta blastů v PB nebo BM ve všech hodnoceních během 4týdenního období, nebo měl nárůst alespoň o 50% v počtu PB blastů (absolutně) během 2týdenního období po zahájení jejich maxima (individuálně -tolerovaná) dávka.

Čas do dokončení a velká hematologická odpověď (CHR a MaHR) u pacientů s chronickou myeloidní leukémií s pokročilým onemocněním (AD CML) a s pozitivním chromozomem Philadelphia u účastníků akutní lymfoblastické leukémie (Ph+ ALL)

Doba od první dávky dasatinibu do prvního dne CHR nebo MaHR kritérií jsou splněny (pro všechny potvrzené odpovědi). Čas do CHR se počítá pouze pro účastníky, jejichž nejlepší odezva je CHR. Major HR (MaHR) zahrnuje CHR nebo žádný důkaz leukémie (NEL).

Velká hematologická odpověď: (MaHR) = kompletní hematologická odpověď (CHR) + žádný důkaz leukémie (NEL).

CHR=bílé krvinky (WBC) ≤horní hranice normálu (ULN); absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3; krevní destičky ≥100 000/mm3; žádné blasty/promyelocyty, <20 % bazofilů & <5 % myelocytů+metamyelocytů v periferní krvi (PB); BM výbuchy ≤ 5 %; žádné extramedulární postižení/hepatomegalie/splenomegalie.

NEL=CHR kromě krevních destiček ≥20 000/mm3 & <100 000/mm3; ANC >500/mm3 & <1 000/mm3.

Doba trvání CHR mezi účastníky AD CML a Ph+ VŠECHNY

Doba od prvního dne, kdy jsou splněna všechna kritéria pro CHR, do data přerušení léčby z důvodu progresivního onemocnění (PD) nebo úmrtí. Účastníci, kteří nepostoupí ani nezemřou, budou cenzurováni k datu jejich posledního hodnocení.

CHR=bílé krvinky (WBC) ≤ horní hranice normálu (ULN); absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3; krevní destičky ≥100 000/mm3; žádné blasty/promyelocyty, <20 % bazofilů a <5 % myelocytů+metamyelocytů v periferní krvi (PB); BM výbuchy ≤ 5 %; žádné extramedulární postižení/hepatomegalie/splenomegalie.

PD = dosažená hematologická odpověď, ale následně již nesplňuje kritéria konzistentně u všech hodnocení během 2týdenního období; a žádný pokles od výchozího procenta blastů v PB nebo BM ve všech hodnoceních během 4týdenního období nebo došlo ke zvýšení o alespoň 50 % v počtu výbuchů PB (absolutní) během 2 týdnů.

Délka MaHR mezi účastníky AD CML a Ph+ VŠECHNY

Doba od prvního dne splnění všech kritérií pro CHR nebo NEL nebo MaHR do data progrese nebo smrti. Účastníci, kteří nepostoupí ani nezemřou, budou cenzurováni k datu jejich posledního hodnocení.

MAHR = CHR nebo žádný důkaz leukémie (NEL). CHR=bílé krvinky (WBC) ≤ horní hranice normálu (ULN); absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3; krevní destičky ≥100 000/mm3; žádné blasty/promyelocyty, <20 % bazofilů a <5 % myelocytů+metamyelocytů v periferní krvi (PB); BM výbuchy ≤ 5 %; žádné extramedulární postižení/hepatomegalie/splenomegalie.

NEL=CHR kromě krevních destiček ≥20 000/mm3 a <100 000/mm3; ANC >500/mm3 a <1 000/mm3.

Progresivní onemocnění (PD) = dosažená hematologická odpověď, ale následně již nesplňuje konzistentně kritéria ve všech hodnoceních po dobu 2 týdnů; a žádné snížení od výchozího procenta blastů v PB nebo BM ve všech hodnoceních za období 4 týdnů nebo mít zvýšení počtu PB blast alespoň o 50 % (absolutní) během 2 týdnů.

Přežití bez progrese mezi účastníky AD CML a Ph+ ALL

Přežití bez progrese je definováno jako doba od data první dávky do doby, kdy je poprvé zdokumentováno progresivní onemocnění (PD). Účastníci, kteří zemřou bez nahlášeného předchozího progrese, budou považováni za progresivní k datu jejich smrti. Účastníci, kteří nepostoupí ani nezemřou, budou cenzurováni k datu jejich posledního hematologického nebo cytogenetického vyšetření, podle toho, co nastane dříve. PFS bude analyzováno metodou Kaplan-Meier produkt-limit.

Progresivní onemocnění (PD) = dosažená hematologická odpověď, ale následně již nesplňuje konzistentně kritéria ve všech hodnoceních po dobu 2 týdnů; a žádné snížení od výchozího procenta blastů v PB nebo BM ve všech hodnoceních za období 4 týdnů nebo mít zvýšení počtu PB blast alespoň o 50 % (absolutní) během 2 týdnů.

Úmrtí, závažné nežádoucí příhody (SAE), nežádoucí příhody (AE) a nežádoucí účinky související se zadržováním tekutin v souvislosti s léky zvláštního zájmu

AEs a SAEs považované za možná, pravděpodobně nebo jistě související se studovanou léčbou, hodnocené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Verze 3.0 (Stupeň 1 = Mírné, Stupeň 2 = Střední, Stupeň 3 = Závažný, Stupeň 4 = Životnost- ohrožující nebo invalidizující, Stupeň 5 = Smrt). SAE = jakýkoli nežádoucí lékařský jev, který při jakékoli dávce vede ke smrti, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci na lůžku/prodloužení stávající hospitalizace, má za následek přetrvávající/značnou invaliditu/neschopnost, je vrozený anomálie/vrozená vada nebo jde o důležitou lékařskou událost.