Dasatinib in soggetti con LMC cinese resistente/intollerante a Imatinib (fase cronica e avanzata)

Sperimentale: 1

Droga: Dasatinib

Compresse, Orale, 70 mg BID (LMC AD) o 100 mg QD (LMC cronica), una o due volte al giorno a seconda dello stadio della malattia, fino a quando i soggetti soddisfano i criteri di interruzione (DC) per lo studio

Altri nomi:

• BMS-354825
• Sprycel

Percentuale di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (CP - LMC) con risposta citogenetica maggiore (MCyR)

La risposta citogenetica maggiore (MCyR) è definita come risposta citogenetica completa (CCyR) o risposta citogenetica parziale (PCyR).

CCyR: 0% di cellule positive al cromosoma Ph in metafase nel midollo osseo [BM] PCyR: 1-35% di cellule positive al cromosoma Ph in metafase in [BM].

Percentuale di partecipanti con risposta ematologica completa, maggiore e globale (CHR, MaHR e OHR) nella leucemia mieloide cronica in malattia avanzata (LMC AD) e nella LMC in fase blastica/leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+)

Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).

CHR=globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma (ULN); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3; piastrine ≥100.000/mm3; assenza di blasti/promielociti, <20% basofili e <5% mielociti+metamielociti nel sangue periferico (PB); blasti BM ≤5%; nessun coinvolgimento extramidollare/epatomegalia/splenomegalia.

NEL=CHR eccetto piastrine ≥20.000/mm3 e <100.000/mm3; ANC >500/mm3 e <1.000/mm3.

Risposta ematologica complessiva (OHR)=CHR+NEL+ ritorno alla fase cronica (RTC=<15% blasti in BM e PB; <30% blasti+promielociti in BM e PB; <20% basofili in PB; nessuna malattia extramidollare altro di milza e fegato)

Concentrazioni plasmatiche medie di Dasatinib

Concentrazioni plasmatiche medie di dasatinib dopo la dose di 70 mg BID nei partecipanti con LMC AD o con LLA Ph+ e dopo la dose di 100 mg QD nei partecipanti con LMC in fase cronica

Concentrazione massima media (Cmax) di dasatinib dopo la somministrazione di una dose di 70 mg BID e 100 QD

Cmax=massima concentrazione plasmatica osservata di dasatinib

Media (Tmax) e (T-Half) di Dasatinib dopo la somministrazione di una dose di 70 mg BID e 100 QD

Tmax=tempo della massima concentrazione plasmatica osservata. T-Half=emivita plasmatica.

Media (AUC[0-T]), (AUC[INF]) e (AUC[TAU]) di Dasatinib dopo la somministrazione di una dose di 70 mg BID e 100 QD

Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile AUC(0-T) per dasatinib. AUC(INF)=area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero estrapolata al tempo infinito. AUC(TAU)=area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo per un intervallo di dosaggio

Clearance orale media (CLo) di Dasatinib dopo la somministrazione di una dose di 70 mg BID e 100 QD

Volume di distribuzione apparente medio (Vz/F) di dasatinib dopo la somministrazione di una dose di 70 mg BID e 100 QD

Percentuale di pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (CP - LMC) con risposta ematologica completa (CHR)

La risposta ematologica completa (CHR) si ottiene quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: WBC ≤ ULN istituzionale; piastrine ≤ 450.000/mm3; basofili ≤20% nel sangue periferico; assenza di blasti o promielociti nelle cellule PB; <5% di mielociti più metamielociti nelle cellule PB; nessun coinvolgimento extramidollare inclusa nessuna epatomegalia o splenomegalia.

Tempo alla risposta citogenetica maggiore (MCyR) nei partecipanti alla leucemia mieloide cronica in fase cronica (CP - LMC)

Il tempo per MCyR è definito come il tempo dalla data della prima somministrazione fino al giorno in cui i criteri per CCyR o PCyR sono stati soddisfatti per la prima volta, a seconda di quale dei due si sia verificato per primo.

La risposta citogenetica maggiore (MCyR) è definita come risposta citogenetica completa (CCyR: 0% di cellule positive al cromosoma Ph in metafase nella BM) o risposta citogenetica parziale (PCyR: 1-35% di cellule positive al cromosoma Ph in metafase nella BM) .

Durata della risposta citogenetica maggiore (MCyR) nei partecipanti alla leucemia mieloide cronica in fase cronica (CP - LMC)

La durata del tempo da quando il primo giorno sono soddisfatti tutti i criteri per CCyR o PCyR fino alla data della progressione o del decesso. I partecipanti che non progrediscono né muoiono saranno censurati alla data della loro ultima valutazione citogenetica. La durata di MCyR sarà stimata tramite il metodo del limite di prodotto di Kaplan-Meier.

Risposta citogenetica maggiore (MCyR) = Risposta citogenetica completa (CCyR: 0% cellule positive al cromosoma Ph in metafase nella BM) o risposta citogenetica parziale (PCyR: 1-35% cellule positive al cromosoma Ph in metafase nella BM).

Sopravvivenza senza progressione tra i partecipanti alla CP CML

La sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo dalla data della prima somministrazione fino al momento in cui la malattia progressiva (PD) viene documentata per la prima volta. I partecipanti che muoiono senza una progressione precedente segnalata saranno considerati progrediti alla data della loro morte. I partecipanti che non progrediscono né muoiono saranno censurati alla data della loro ultima valutazione ematologica o citogenetica, a seconda di quale evento si verifichi per ultimo. La PFS sarà analizzata mediante il metodo Kaplan-Meier product-limit.

I partecipanti sono stati considerati affetti da PD se: hanno ottenuto una risposta ematologica ma successivamente non soddisfano più i criteri in modo coerente su tutte le valutazioni per un periodo consecutivo di 2 settimane dopo l'inizio della dose massima; non hanno avuto alcuna diminuzione rispetto alla loro percentuale basale di blasti in PB o BM in tutte le valutazioni in un periodo di 4 settimane, o hanno avuto un aumento di almeno il 50% nel numero di blasti PB (assoluto) in un periodo di 2 settimane dopo aver iniziato il loro massimo (individualmente -dose tollerata).

Tempo per il completamento e risposta ematologica maggiore (CHR e MaHR) nei partecipanti con leucemia mieloide cronica in malattia avanzata (LMC AD) e partecipanti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+)

Il tempo dalla prima dose di Dasatinib fino al primo giorno in cui i criteri CHR o MaHR sono soddisfatti (per tutte le risposte confermate). Il tempo per CHR viene calcolato solo per i partecipanti la cui migliore risposta è CHR. La FC maggiore (MaHR) include CHR o nessuna evidenza di leucemia (NEL).

Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).

CHR=globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma (ULN); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3; piastrine ≥100.000/mm3; assenza di blasti/promielociti, <20% basofili e <5% mielociti+metamielociti nel sangue periferico (PB); blasti BM ≤5%; nessun coinvolgimento extramidollare/epatomegalia/splenomegalia.

NEL=CHR eccetto piastrine ≥20.000/mm3 e <100.000/mm3; ANC >500/mm3 e <1.000/mm3.

Durata della CHR Tra i partecipanti AD LMC e Ph+ ALL

Tempo dal primo giorno in cui tutti i criteri sono soddisfatti per la CHR fino alla data in cui il trattamento viene interrotto a causa di malattia progressiva (PD) o decesso. I partecipanti che non progrediscono né muoiono saranno censurati alla data della loro ultima valutazione.

CHR=globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma (ULN); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3; piastrine ≥100.000/mm3; assenza di blasti/promielociti, <20% basofili e <5% mielociti+metamielociti nel sangue periferico (PB); blasti BM ≤5%; nessun coinvolgimento extramidollare/epatomegalia/splenomegalia.

PD = risposta ematologica ottenuta ma successivamente non soddisfa più i criteri in modo coerente in tutte le valutazioni in un periodo di 2 settimane; e nessuna diminuzione rispetto alla percentuale di blasti basale in PB o BM in tutte le valutazioni in un periodo di 4 settimane o hanno un aumento di almeno il 50% nella conta dei blasti PB (assoluta) in un periodo di 2 settimane.

Durata del MaHR Tra i partecipanti AD LMC e Ph+ ALL

Tempo dal primo giorno in cui tutti i criteri sono soddisfatti per CHR o NEL o MaHR fino alla data della progressione o del decesso. I partecipanti che non progrediscono né muoiono saranno censurati alla data della loro ultima valutazione.

MAHR = CHR o nessuna evidenza di leucemia (NEL). CHR=globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma (ULN); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3; piastrine ≥100.000/mm3; assenza di blasti/promielociti, <20% basofili e <5% mielociti+metamielociti nel sangue periferico (PB); blasti BM ≤5%; nessun coinvolgimento extramidollare/epatomegalia/splenomegalia.

NEL=CHR eccetto piastrine ≥20.000/mm3 e <100.000/mm3; ANC >500/mm3 e <1.000/mm3.

Malattia progressiva (PD) = Risposta ematologica ottenuta ma successivamente non soddisfa più i criteri in modo coerente in tutte le valutazioni in un periodo di 2 settimane; e nessuna diminuzione rispetto alla percentuale di blasti basale in PB o BM in tutte le valutazioni in un periodo di 4 settimane o avere un aumento di almeno il 50% del numero di blasti PB (assoluto) in un periodo di 2 settimane.

Sopravvivenza senza progressione tra i partecipanti AD LMC e Ph+ ALL

La sopravvivenza libera da progressione è definita come il tempo dalla data della prima somministrazione fino al momento in cui la malattia progressiva (PD) viene documentata per la prima volta. I partecipanti che muoiono senza una progressione precedente segnalata saranno considerati progrediti alla data della loro morte. I partecipanti che non progrediscono né muoiono saranno censurati alla data della loro ultima valutazione ematologica o citogenetica, a seconda di quale dei due eventi si verifichi per ultimo. La PFS sarà analizzata mediante il metodo Kaplan-Meier product-limit.

Malattia progressiva (PD) = Risposta ematologica ottenuta ma successivamente non soddisfa più i criteri in modo coerente in tutte le valutazioni in un periodo di 2 settimane; e nessuna diminuzione rispetto alla percentuale di blasti basale in PB o BM in tutte le valutazioni in un periodo di 4 settimane o avere un aumento di almeno il 50% del numero di blasti PB (assoluto) in un periodo di 2 settimane.

Morti, eventi avversi gravi (SAE), eventi avversi (EA) e ritenzione idrica correlata al farmaco di particolare interesse

AE e SAE considerati possibilmente, probabilmente o certamente correlati al trattamento in studio, classificati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versione 3.0 (Grado 1=lieve, Grado 2=Moderato, Grado 3=Severe, Grado 4=Life- minaccioso o invalidante, Grado 5=Morte).SAE= qualsiasi evento medico sfavorevole che a qualsiasi dose provochi la morte, sia pericoloso per la vita, richieda il ricovero ospedaliero/prolungamento del ricovero esistente, provochi disabilità/incapacità persistente/significativa, sia un disturbo congenito anomalia/difetto alla nascita o è un importante evento medico.