Dasatinibe em indivíduos chineses resistentes/intolerantes ao imatinibe com LMC (fase crônica e avançada)

Experimental: 1

Medicamento: Dasatinibe

Comprimidos, Oral, 70 mg BID (AD CML) ou 100 mg QD (Crônica CML), uma ou duas vezes ao dia, dependendo do estágio da doença, até que os indivíduos atendam aos critérios de descontinuação (DC) para o estudo

Outros nomes:

• BMS-354825
• Sprycel

Porcentagem de participantes com leucemia mielóide crônica (CP - CML) em fase crônica com resposta citogenética importante (MCyR)

Resposta citogenética principal (MCyR) é definida como resposta citogenética completa (CCyR) ou resposta citogenética parcial (PCyR).

CCyR: 0% células positivas para cromossomos Ph em metáfase na medula óssea [BM] PCyR: 1-35% células positivas para cromossomos Ph em metáfase em [BM].

Porcentagem de participantes com resposta hematológica completa, principal e geral (CHR, MaHR e OHR) em doença avançada Leucemia mielóide crônica (AD CML) e fase blástica LMC/leucemia linfoblástica aguda positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+ ALL)

Resposta hematológica maior: (MaHR) = resposta hematológica completa (CHR) + sem evidência de leucemia (NEL).

CHR=glóbulos brancos (WBC) ≤limite superior do normal (LSN); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sem blastos/promielócitos, <20% basófilos & <5% mielócitos+metamielócitos no sangue periférico (PB); Blastos BM ≤5%; sem envolvimento extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

NEL=CHR exceto plaquetas ≥20.000/mm3 & <100.000/mm3; ANC >500/mm3 e <1.000/mm3.

Resposta hematológica geral (OHR)=CHR+NEL+ retorno à fase crônica (RTC=<15% blastos em BM e PB; <30% blastos+promielócitos em BM & PB; <20% basófilos em PB; nenhuma outra doença extramedular do que baço e fígado)

Concentrações Plasmáticas Médias de Dasatinibe

Concentrações plasmáticas médias de dasatinibe após dose de 70 mg BID em participantes com AD CML ou Ph+ ALL e após dose de 100 mg QD em participantes com CP CML

Concentração Máxima Média (Cmax) de Dasatinibe Após Administração de Dose de 70 mg BID e 100 QD

Cmax = concentração plasmática máxima observada de dasatinibe

Média (Tmax) e (T-Half) de Dasatinib Após Administração de Dose de 70 mg BID e 100 QD

Tmax=tempo de concentração plasmática máxima observada. T-Half = meia-vida plasmática.

Média (AUC[0-T]), (AUC[INF]) e (AUC[TAU]) de Dasatinibe após administração de dose de 70 mg BID e 100 QD

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o momento zero até o momento da última concentração quantificável AUC(0-T) para o dasatinib. AUC(INF)=área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero extrapolado até o tempo infinito. AUC(TAU)=área sob a curva de concentração plasmática-tempo para um intervalo de dosagem

Depuração Oral Média (CLo) de Dasatinibe Após Administração de Dose de 70 mg BID e 100 QD

Volume Aparente Médio de Distribuição (Vz/F) de Dasatinibe Após Administração de Dose de 70 mg BID e 100 QD

Porcentagem de participantes com leucemia mielóide crônica (PC - LMC) em fase crônica com resposta hematológica completa (CHR)

A Resposta Hematológica Completa (CHR) é obtida quando todos os critérios a seguir são atendidos: WBC ≤ LSN institucional; plaquetas ≤ 450.000/mm3; ≤20% de basófilos no sangue periférico; ausência de blastos ou promielócitos nas células PB; < 5% de mielócitos mais metamielócitos em células PB; sem envolvimento extramedular, incluindo sem hepatomegalia ou esplenomegalia.

Tempo para Resposta Citogenética Maior (MCyR) na Fase Crônica Leucemia Mielóide Crônica (PC - CML) Participantes

O tempo para MCyR é definido como o tempo desde a data da primeira dosagem até o dia em que os critérios foram atendidos pela primeira vez para CCyR ou PCyR, o que ocorrer primeiro.

Resposta Citogenética Principal (MCyR) é definida como Resposta Citogenética Completa (CCyR: 0% de células positivas para cromossomo Ph em metáfase em BM) ou Resposta Citogenética Parcial (PCyR: 1-35% de células positivas para cromossomo Ph em metáfase em BM) .

Duração da Resposta Citogenética Maior (MCyR) na Fase Crônica Leucemia Mielóide Crônica (PC - LMC) Participantes

A duração de tempo desde o primeiro dia em que todos os critérios são preenchidos para CCyR ou PCyR até a data de progressão ou morte. Os participantes que não evoluírem nem morrerem serão censurados na data de sua última avaliação citogenética. A duração do MCyR será estimada através do método Kaplan-Meier product-limit.

Resposta Citogenética Maior (MCyR) = Resposta Citogenética Completa (CCyR: 0% células positivas para cromossomo Ph em metáfase em MO) ou Resposta Citogenética Parcial (PCyR: 1-35% células positivas para cromossomo Ph em metáfase em MO).

Sobrevivência livre de progressão entre os participantes CP CML

A sobrevida livre de progressão é definida como o tempo desde a data da primeira administração até o momento em que a doença progressiva (DP) é documentada pela primeira vez. Os participantes que morrerem sem uma progressão prévia relatada serão considerados como tendo progredido na data de sua morte. Os participantes que não evoluírem nem morrerem serão censurados na data de sua última avaliação hematológica ou citogenética, o que ocorrer por último. O PFS será analisado pelo método limite de produto de Kaplan-Meier.

Os participantes foram considerados como portadores de DP se: obtivessem uma resposta hematológica, mas subsequentemente não atendessem mais aos critérios consistentemente em todas as avaliações durante um período consecutivo de 2 semanas após o início da dose máxima; não tiveram diminuição de seus blastos percentuais basais em PB ou BM em todas as avaliações durante um período de 4 semanas, ou tiveram um aumento de pelo menos 50% na contagem de blastos PB (absoluto) durante um período de 2 semanas após o início de seu máximo (individualmente -tolerado) dose.

Tempo para completar e principal resposta hematológica (CHR e MaHR) em pacientes com leucemia mielóide crônica avançada (AD CML) e pacientes com leucemia linfoblástica aguda positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+ ALL)

O tempo desde a primeira dose de Dasatinibe até o primeiro dia em que os critérios de CHR ou MaHR são atendidos (para todas as respostas confirmadas). O tempo para CHR é computado apenas para os participantes cuja melhor resposta é CHR. HR maior (MaHR) inclui CHR ou nenhuma evidência de leucemia (NEL).

Resposta hematológica maior: (MaHR) = resposta hematológica completa (CHR) + sem evidência de leucemia (NEL).

CHR=glóbulos brancos (WBC) ≤limite superior do normal (LSN); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sem blastos/promielócitos, <20% basófilos & <5% mielócitos+metamielócitos no sangue periférico (PB); Blastos BM ≤5%; sem envolvimento extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

NEL=CHR exceto plaquetas ≥20.000/mm3 & <100.000/mm3; ANC >500/mm3 e <1.000/mm3.

Duração da CHR entre participantes AD CML e Ph+ ALL

Tempo desde o primeiro dia em que todos os critérios são atendidos para CHR até a data em que o tratamento é descontinuado devido à progressão da doença (PD) ou morte. Os participantes que não evoluírem nem morrerem serão censurados na data de sua última avaliação.

CHR=glóbulos brancos (WBC) ≤ limite superior do normal (LSN); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sem blastos/promielócitos, <20% basófilos e <5% mielócitos+metamielócitos no sangue periférico (SP); Blastos BM ≤5%; sem envolvimento extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

PD = Resposta hematológica alcançada, mas subsequentemente não atende mais aos critérios de forma consistente em todas as avaliações durante um período de 2 semanas; e nenhuma diminuição de seus blastos percentuais basais em PB ou BM em todas as avaliações durante um período de 4 semanas ou tem um aumento de pelo menos 50% na contagem de blastos PB (absoluta) durante um período de 2 semanas.

Duração da MaHR entre participantes AD CML e Ph+ ALL

Tempo desde o primeiro dia em que todos os critérios são preenchidos para CHR ou NEL ou MaHR até a data de progressão ou morte. Os participantes que não evoluírem nem morrerem serão censurados na data de sua última avaliação.

MAHR = CHR ou sem evidência de leucemia (NEL). CHR=glóbulos brancos (WBC) ≤ limite superior do normal (LSN); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sem blastos/promielócitos, <20% basófilos e <5% mielócitos+metamielócitos no sangue periférico (SP); Blastos BM ≤5%; sem envolvimento extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

NEL=CHR exceto plaquetas ≥20.000/mm3 e <100.000/mm3; CAN >500/mm3 e <1.000/mm3.

Doença progressiva (DP) = resposta hematológica alcançada, mas subsequentemente não atende mais aos critérios de forma consistente em todas as avaliações durante um período de 2 semanas; e sem diminuição de seus blastos percentuais basais em PB ou BM em todas as avaliações durante um período de 4 semanas ou têm um aumento de pelo menos 50% na contagem de blastos PB (absoluto) durante um período de 2 semanas.

Sobrevivência livre de progressão entre os participantes AD CML e Ph+ ALL

A sobrevida livre de progressão é definida como o tempo desde a data da primeira administração até o momento em que a doença progressiva (DP) é documentada pela primeira vez. Os participantes que morrerem sem uma progressão prévia relatada serão considerados como tendo progredido na data de sua morte. Os participantes que não progredirem nem morrerem serão censurados na data de sua última avaliação hematológica ou citogenética, o que ocorrer por último. O PFS será analisado pelo método limite de produto de Kaplan-Meier.

Doença progressiva (DP) = resposta hematológica alcançada, mas subsequentemente não atende mais aos critérios de forma consistente em todas as avaliações durante um período de 2 semanas; e sem diminuição de seus blastos percentuais basais em PB ou BM em todas as avaliações durante um período de 4 semanas ou têm um aumento de pelo menos 50% na contagem de blastos PB (absoluto) durante um período de 2 semanas.

Mortes, Eventos Adversos Graves (SAEs), Eventos Adversos (EAs) e EAs de Retenção de Líquidos Relacionados a Medicamentos de Interesse Especial

EAs e SAEs considerados possivelmente, provavelmente ou certamente relacionados ao tratamento do estudo, classificados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 3.0 (Grau 1=Leve, Grau 2=Moderado, Grau 3=Grave, Grau 4=Vida- ameaçador ou incapacitante, Grau 5=Morte).SAE=qualquer ocorrência médica desfavorável que em qualquer dose resulta em morte, ameaça a vida, requer internação hospitalar/prolongamento de hospitalização existente, resulta em incapacidade/incapacidade persistente/significativa, é uma condição congênita anomalia/defeito congênito, ou é um evento médico importante.