Dasatinib i Imatinib-resistente/intolerante kinesiske CML-personer (kronisk og avansert fase)

Eksperimentell: 1

Legemiddel: Dasatinib

Tabletter, orale, 70 mg BID (AD CML) eller 100 mg QD (kronisk CML), en eller to ganger daglig avhengig av sykdomsstadiet, inntil forsøkspersonene oppfyller seponeringskriterier (DC) for studien

Andre navn:

• BMS-354825
• Sprycel

Prosentandel av deltakere i kronisk fase kronisk myeloid leukemi (CP - CML) med stor cytogenetisk respons (MCyR)

Major Cytogenetic Response (MCyR) er definert som Complete Cytogenetic Response (CCyR) eller Partial Cytogenetic Response (PCyR).

CCyR: 0 % Ph-kromosompositive celler i metafase i benmarg [BM] PCyR: 1-35 % Ph-kromosompositive celler i metafase i [BM].

Prosentandel av deltakere med fullstendig, større og overordnet hematologisk respons (CHR, MaHR og OHR) ved avansert sykdom, kronisk myeloisk leukemi (AD CML) og blastfase CML/Philadelphia kromosom positiv akutt lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL)

Hovedhematologisk respons: (MaHR) = fullstendig hematologisk respons (CHR) + ingen tegn på leukemi (NEL).

CHR=hvite blodlegemer (WBC) ≤ øvre normalgrense (ULN); absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3; blodplater ≥100 000/mm3; ingen blaster/promyelocytter, <20 % basofiler og <5 % myelocytter+metamyelocytter i perifert blod (PB); BM sprengninger ≤5 %; ingen ekstramedullær involvering/hepatomegali/splenomegali.

NEL=CHR unntatt blodplater ≥20 000/mm3 & <100 000/mm3; ANC >500/mm3 & <1000/mm3.

Total hematologisk respons (OHR)=CHR+NEL+ går tilbake til kronisk fase (RTC=<15 % blaster i BM og PB; <30 % blaster+promyelocytter i BM & PB; <20 % basofiler i PB; ingen ekstramedullær sykdom annet enn milt og lever)

Gjennomsnittlige Dasatinib-plasmakonsentrasjoner

Gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner av dasatinib etter 70 mg BID dose i AD CML eller Ph+ ALL deltakere og etter 100 mg QD dose hos CP CML deltakere

Gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon (Cmax) av Dasatinib etter 70 mg BID og 100 QD doseadministrasjon

Cmax=maksimal observert plasmakonsentrasjon av dasatinib

Gjennomsnittlig (Tmax) og (T-Halv) av Dasatinib etter 70 mg 2D og 100 QD doseadministrasjon

Tmax=tidspunkt for maksimal observert plasmakonsentrasjon. T-halveringstid = plasmahalveringstid.

Gjennomsnittlig (AUC[0-T]), (AUC[INF]) og (AUC[TAU]) av Dasatinib etter 70 mg BID og 100 QD doseadministrasjon

Areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null til tidspunktet for siste kvantifiserbare konsentrasjon AUC(0-T) for dasatinib. AUC(INF)=areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven fra tid null ekstrapolert til uendelig tid. AUC(TAU)=areal under plasmakonsentrasjon-tid-kurven for et doseringsintervall

Gjennomsnittlig oral clearance (CLo) av Dasatinib etter 70 mg BID og 100 QD doseadministrasjon

Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) av Dasatinib etter 70 mg BID og 100 QD doseadministrasjon

Prosentandel av deltakere i kronisk fase kronisk myeloid leukemi (CP - CML) med fullstendig hematologisk respons (CHR)

Fullstendig hematologisk respons (CHR) oppnås når alle følgende kriterier er oppfylt: WBC ≤ institusjonell ULN; blodplater ≤ 450 000/mm3; ≤20 % basofiler i perifert blod; ingen blaster eller promyelocytter i PB-celler; < 5 % myelocytter pluss metamyelocytter i PB-celler; ingen ekstramedullær involvering inkludert ingen hepatomegali eller splenomegali.

Tid til Major Cytogenetic Response (MCyR) i kronisk fase Kronisk myeloid leukemi (CP - CML) deltakere

Tid til MCyR er definert som tiden fra første doseringsdato til dagkriteriene først ble oppfylt for CCyR eller PCyR, avhengig av hva som inntraff først.

Major Cytogenetic Response (MCyR) er definert som komplett cytogenetisk respons (CCyR: 0 % Ph-kromosompositive celler i metafase i BM) eller partiell cytogenetisk respons (PCyR: 1-35 % Ph-kromosompositive celler i metafase i BM) .

Varighet av major cytogenetisk respons (MCyR) i kronisk fase kronisk myeloid leukemi (CP - CML) deltakere

Varigheten av tiden fra den første dagen alle kriteriene er oppfylt for CCyR eller PCyR til datoen for progresjon eller død. Deltakere som verken går videre eller dør vil bli sensurert på datoen for deres siste cytogenetiske vurdering. Varigheten av MCyR vil bli estimert via Kaplan-Meier-produktgrensemetoden.

Major Cytogenetic Response (MCyR) = Komplett cytogenetisk respons (CCyR: 0 % Ph-kromosompositive celler i metafase i BM) eller partiell cytogenetisk respons (PCyR: 1-35 % Ph-kromosompositive celler i metafase i BM).

Progresjonsfri overlevelse blant CP CML-deltakere

Progresjonsfri overlevelse er definert som tiden fra første doseringsdato til det tidspunktet hvor progressiv sykdom (PD) først dokumenteres. Deltakere som dør uten rapportert forutgående progresjon vil bli ansett for å ha kommet videre på dødsdatoen. Deltakere som ikke går videre eller dør vil bli sensurert på datoen for deres siste hematologiske eller cytogenetiske vurdering, avhengig av hva som kommer sist. PFS vil bli analysert via Kaplan-Meier produktgrensemetoden.

Deltakerne ble ansett for å ha PD hvis de: oppnådde en hematologisk respons, men deretter ikke lenger oppfyller kriteriene konsekvent ved all vurdering over en sammenhengende 2-ukers periode etter start av maksimal dose; hadde ingen reduksjon fra baseline prosent blaster i PB eller BM på alle vurderinger over en 4-ukers periode, eller hadde en økning på minst 50 % i PB blast count (absolutt) over en 2-ukers periode etter å ha startet sitt maksimum (individuelt) -tolerert) dose.

Tid til fullført og større hematologisk respons (CHR og MaHR) i kronisk myeloisk leukemi (AD CML) og Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi-deltakere (Ph+ ALL)

Tiden fra første dose av Dasatinib til første dag CHR- eller MaHR-kriteriene er oppfylt (for alle bekreftede svar). Tid til CHR beregnes kun for deltakere hvis beste respons er CHR. Major HR (MaHR) inkluderer CHR eller ingen tegn på leukemi (NEL).

Hovedhematologisk respons: (MaHR) = fullstendig hematologisk respons (CHR) + ingen tegn på leukemi (NEL).

CHR=hvite blodlegemer (WBC) ≤ øvre normalgrense (ULN); absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3; blodplater ≥100 000/mm3; ingen blaster/promyelocytter, <20 % basofiler og <5 % myelocytter+metamyelocytter i perifert blod (PB); BM sprengninger ≤5 %; ingen ekstramedullær involvering/hepatomegali/splenomegali.

NEL=CHR unntatt blodplater ≥20 000/mm3 & <100 000/mm3; ANC >500/mm3 & <1000/mm3.

Varighet av CHR Blant AD CML og Ph+ ALLE deltakere

Tid fra første dag alle kriterier er oppfylt for CHR til datoen behandlingen avbrytes på grunn av progressiv sykdom (PD) eller død. Deltakere som verken går videre eller dør vil bli sensurert på datoen for deres siste vurdering.

CHR=hvite blodlegemer (WBC) ≤ øvre normalgrense (ULN); absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3; blodplater ≥100 000/mm3; ingen blaster/promyelocytter, <20 % basofiler og <5 % myelocytter+metamyelocytter i perifert blod (PB); BM sprengninger ≤5 %; ingen ekstramedullær involvering/hepatomegali/splenomegali.

PD = Hematologisk respons oppnådd, men oppfyller deretter ikke lenger kriteriene konsekvent ved all vurdering over en 2-ukers periode; og ingen reduksjon fra baseline-prosenten av blaster i PB eller BM på alle vurderinger over en 4-ukers periode eller har en økning med minst 50 % i PB-blasttelling (absolutt) over en 2-ukers periode.

Varighet av MaHR Blant AD CML og Ph+ ALLE deltakere

Tid fra første dag er alle kriterier oppfylt for CHR eller NEL eller MaHR til datoen for progresjon eller død. Deltakere som verken går videre eller dør vil bli sensurert på datoen for deres siste vurdering.

MAHR = CHR eller ingen tegn på leukemi (NEL). CHR=hvite blodlegemer (WBC) ≤ øvre normalgrense (ULN); absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mm3; blodplater ≥100 000/mm3; ingen blaster/promyelocytter, <20 % basofiler og <5 % myelocytter+metamyelocytter i perifert blod (PB); BM sprengninger ≤5 %; ingen ekstramedullær involvering/hepatomegali/splenomegali.

NEL=CHR unntatt blodplater ≥20 000/mm3 og <100 000/mm3; ANC >500/mm3 og <1000/mm3.

Progressiv sykdom (PD) = Hematologisk respons oppnådd, men oppfyller deretter ikke lenger kriteriene konsistent ved all vurdering over en 2-ukers periode, og ingen reduksjon fra baseline-prosenten av blaster i PB eller BM på alle vurderinger over en 4-ukers periode eller ha en økning på minst 50 % i antall PB blast (absolutt) over en 2-ukers periode.

Progresjonsfri overlevelse blant AD CML og Ph+ ALLE deltakere

Progresjonsfri overlevelse er definert som tiden fra første doseringsdato til det tidspunktet hvor progressiv sykdom (PD) først dokumenteres. Deltakere som dør uten rapportert forutgående progresjon vil bli ansett for å ha kommet videre på dødsdatoen. Deltakere som ikke går videre eller dør vil bli sensurert på datoen for deres siste hematologiske eller cytogenetiske vurdering, avhengig av hva som kommer sist. PFS vil bli analysert via Kaplan-Meier produktgrensemetoden.

Progressiv sykdom (PD) = Hematologisk respons oppnådd, men oppfyller deretter ikke lenger kriteriene konsistent ved all vurdering over en 2-ukers periode, og ingen reduksjon fra baseline-prosenten av blaster i PB eller BM på alle vurderinger over en 4-ukers periode eller ha en økning på minst 50 % i antall PB blast (absolutt) over en 2-ukers periode.

Dødsfall, alvorlige uønskede hendelser (SAE), bivirkninger (AE) og narkotikarelaterte væskeretensjonsbivirkninger av spesiell interesse

AE-er og SAE-er vurdert som mulig, sannsynligvis, eller helt sikkert relatert til studiebehandling, gradert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 3.0 (grad 1=mild, grad 2=moderat, grad 3=alvorlig, grad 4=livs- truende eller invalidiserende, grad 5=død). SAE= enhver uheldig medisinsk hendelse som ved enhver dose resulterer i død, er livstruende, krever innleggelse på sykehus/forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende/betydelig funksjonshemming/uførhet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt, eller er en viktig medisinsk hendelse.