Dasatinib en sujetos con LMC china (fase crónica y avanzada) resistentes/intolerantes a imatinib

Experimental: 1

Droga: Dasatinib

Comprimidos, oral, 70 mg BID (AD CML) o 100 mg QD (Chronic CML), una o dos veces al día según el estadio de la enfermedad, hasta que los sujetos cumplan con los criterios de interrupción (DC) para el estudio

Otros nombres:

• BMS-354825
• Sprycel

Porcentaje de participantes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (CP - CML) con respuesta citogenética importante (MCyR)

La Respuesta Citogenética Mayor (MCyR) se define como Respuesta Citogenética Completa (CCyR) o Respuesta Citogenética Parcial (PCyR).

CCyR: 0 % de células positivas para el cromosoma Ph en metafase en la médula ósea [BM] PCyR: 1-35 % de células positivas para el cromosoma Ph en metafase en [BM].

Porcentaje de participantes con respuesta hematológica completa, mayor y general (CHR, MaHR y OHR) en leucemia mieloide crónica de enfermedad avanzada (AD CML) y LMC en fase blástica/leucemia linfoblástica aguda positiva con cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL)

Respuesta hematológica mayor: (MaHR) = respuesta hematológica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL).

CHR=glóbulos blancos (WBC) ≤límite superior de la normalidad (ULN); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sin blastos/promielocitos, <20 % de basófilos y <5 % de mielocitos+metamielocitos en sangre periférica (PB); BM explosiones ≤5%; sin afectación extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

NEL=CHR excepto plaquetas ≥20 000/mm3 y <100 000/mm3; RAN >500/mm3 y <1000/mm3.

Respuesta hematológica general (OHR) = CHR + NEL + regreso a la fase crónica (RTC = <15 % de blastos en BM y PB; <30 % de blastos + promielocitos en BM y PB; <20 % de basófilos en PB; sin enfermedad extramedular otra que el bazo y el hígado)

Concentraciones plasmáticas medias de dasatinib

Concentraciones plasmáticas medias de dasatinib después de una dosis de 70 mg BID en participantes con LMC AD o LLA Ph+ y después de una dosis de 100 mg QD en participantes con LMC CP

Concentración máxima media (Cmax) de dasatinib después de la administración de dosis de 70 mg BID y 100 QD

Cmax = concentración plasmática máxima observada de dasatinib

Media (Tmax) y (T-Half) de dasatinib después de la administración de dosis de 70 mg BID y 100 QD

Tmax = tiempo de concentración plasmática máxima observada. T-Half = vida media en plasma.

Promedio (AUC[0-T]), (AUC[INF]) y (AUC[TAU]) de dasatinib luego de la administración de dosis de 70 mg dos veces al día y 100 veces al día

Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable AUC(0-T) para dasatinib. AUC(INF)=área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada al tiempo infinito. AUC(TAU)=área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo para un intervalo de dosificación

Depuración oral media (CLo) de dasatinib después de la administración de dosis de 70 mg BID y 100 QD

Volumen de distribución aparente medio (Vz/F) de dasatinib después de la administración de dosis de 70 mg BID y 100 QD

Porcentaje de participantes con leucemia mieloide crónica (CP - CML) en fase crónica con respuesta hematológica completa (CHR)

La respuesta hematológica completa (CHR) se obtiene cuando se cumplen todos los criterios siguientes: WBC ≤ LSN institucional; plaquetas ≤ 450.000/mm3; ≤20% de basófilos en sangre periférica; sin blastos ni promielocitos en las células PB; < 5 % de mielocitos más metamielocitos en células PB; sin afectación extramedular, incluida la ausencia de hepatomegalia o esplenomegalia.

Tiempo hasta la respuesta citogenética principal (MCyR) en participantes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (CP - LMC)

El tiempo hasta la MCyR se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosificación hasta que se cumplieron por primera vez los criterios de CCyR o PCyR, lo que ocurriera primero.

La Respuesta Citogenética Mayor (MCyR) se define como Respuesta Citogenética Completa (CCyR: 0% de células positivas para el cromosoma Ph en metafase en BM) o Respuesta Citogenética Parcial (PCyR: 1-35% de células positivas para el cromosoma Ph en metafase en BM) .

Duración de la respuesta citogenética principal (MCyR) en participantes con leucemia mieloide crónica (CP - LMC) en fase crónica

La duración del tiempo desde el primer día en que se cumplen todos los criterios para CCyR o PCyR hasta la fecha de progresión o muerte. Los participantes que no progresen ni mueran serán censurados en la fecha de su última evaluación citogenética. La duración de MCyR se estimará mediante el método de límite de producto de Kaplan-Meier.

Respuesta Citogenética Mayor (MCyR) = Respuesta Citogenética Completa (CCyR: 0% de células positivas para el cromosoma Ph en metafase en MO) o Respuesta Citogenética Parcial (PCyR: 1-35% de células positivas para el cromosoma Ph en metafase en MO).

Supervivencia libre de progresión entre los participantes con LMC en PC

La supervivencia libre de progresión se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta el momento en que se documenta por primera vez la progresión de la enfermedad (EP). Se considerará que los participantes que mueren sin una progresión previa informada han progresado en la fecha de su muerte. Los participantes que no progresen ni fallezcan serán censurados en la fecha de su última evaluación hematológica o citogenética, lo que ocurra último. La PFS se analizará a través del método de límite de producto de Kaplan-Meier.

Se consideró que los participantes tenían EP si: lograban una respuesta hematológica pero posteriormente ya no cumplían los criterios de manera consistente en todas las evaluaciones durante un período consecutivo de 2 semanas después de comenzar con la dosis máxima; no tuvieron una disminución de su porcentaje de blastos basales en PB o BM en todas las evaluaciones durante un período de 4 semanas, o tuvieron un aumento de al menos un 50 % en el recuento de blastos PB (absoluto) durante un período de 2 semanas después de comenzar su máximo (individualmente). -tolerado) dosis.

Tiempo para completar y respuesta hematológica principal (CHR y MaHR) en participantes con leucemia mieloide crónica de enfermedad avanzada (AD CML) y leucemia linfoblástica aguda positiva con cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL)

El tiempo desde la primera dosis de Dasatinib hasta el primer día en que se cumplen los criterios CHR o MaHR (para todas las respuestas confirmadas). El tiempo para CHR se calcula solo para los participantes cuya mejor respuesta es CHR. Mayor HR (MaHR) incluye CHR o sin evidencia de leucemia (NEL).

Respuesta hematológica mayor: (MaHR) = respuesta hematológica completa (CHR) + sin evidencia de leucemia (NEL).

CHR=glóbulos blancos (WBC) ≤límite superior de la normalidad (ULN); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sin blastos/promielocitos, <20 % de basófilos y <5 % de mielocitos+metamielocitos en sangre periférica (PB); BM explosiones ≤5%; sin afectación extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

NEL=CHR excepto plaquetas ≥20 000/mm3 y <100 000/mm3; RAN >500/mm3 y <1000/mm3.

Duración de CHR entre los participantes con AD CML y Ph+ ALL

Tiempo desde el primer día en que se cumplen todos los criterios para CHR hasta la fecha en que se interrumpe el tratamiento debido a enfermedad progresiva (EP) o muerte. Los participantes que no progresen ni fallezcan serán censurados en la fecha de su última evaluación.

CHR = glóbulos blancos (WBC) ≤ límite superior de lo normal (ULN); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sin blastos/promielocitos, <20% basófilos y <5% mielocitos+metamielocitos en sangre periférica (PB); BM explosiones ≤5%; sin afectación extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

PD = Respuesta hematológica lograda pero posteriormente ya no cumple con los criterios de manera consistente en todas las evaluaciones durante un período de 2 semanas; y no hay disminución de su porcentaje de blastos basales en PB o BM en todas las evaluaciones durante un período de 4 semanas o tiene un aumento por al menos 50% en el recuento de blastos de PB (absoluto) durante un período de 2 semanas.

Duración de MaHR entre participantes con AD CML y Ph+ ALL

Tiempo desde el primer día en que se cumplen todos los criterios para CHR o NEL o MaHR hasta la fecha de progresión o muerte. Los participantes que no progresen ni fallezcan serán censurados en la fecha de su última evaluación.

MAHR = CHR o sin evidencia de leucemia (NEL). CHR = glóbulos blancos (WBC) ≤ límite superior de lo normal (ULN); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3; plaquetas ≥100.000/mm3; sin blastos/promielocitos, <20% basófilos y <5% mielocitos+metamielocitos en sangre periférica (PB); BM explosiones ≤5%; sin afectación extramedular/hepatomegalia/esplenomegalia.

NEL=CHR excepto plaquetas ≥20.000/mm3 y <100.000/mm3; RAN >500/mm3 y <1.000/mm3.

Enfermedad progresiva (PD) = respuesta hematológica lograda pero posteriormente ya no cumple con los criterios consistentemente en todas las evaluaciones durante un período de 2 semanas, y no hay disminución de su porcentaje inicial de blastos en PB o BM en todas las evaluaciones durante un período de 4 semanas o tener un aumento de al menos un 50 % en el recuento de blastos de PB (absoluto) durante un período de 2 semanas.

Supervivencia libre de progresión entre los participantes con AD CML y Ph+ ALL

La supervivencia libre de progresión se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta el momento en que se documenta por primera vez la progresión de la enfermedad (EP). Se considerará que los participantes que mueren sin una progresión previa informada han progresado en la fecha de su muerte. Los participantes que no progresen ni fallezcan serán censurados en la fecha de su última evaluación hematológica o citogenética, lo que ocurra último. La PFS se analizará a través del método de límite de producto de Kaplan-Meier.

Enfermedad progresiva (PD) = respuesta hematológica lograda pero posteriormente ya no cumple con los criterios consistentemente en todas las evaluaciones durante un período de 2 semanas, y no hay disminución de su porcentaje inicial de blastos en PB o BM en todas las evaluaciones durante un período de 4 semanas o tener un aumento de al menos un 50 % en el recuento de blastos de PB (absoluto) durante un período de 2 semanas.

Muertes, eventos adversos graves (SAE), eventos adversos (EA) y retención de líquidos relacionados con medicamentos EA de especial interés

Los EA y SAE considerados posiblemente, probablemente o ciertamente relacionados con el tratamiento del estudio, clasificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Versión 3.0 (Grado 1 = Leve, Grado 2 = Moderado, Grado 3 = Grave, Grado 4 = De por vida). amenazante o incapacitante, Grado 5 = Muerte). SAE = cualquier evento médico adverso que a cualquier dosis resulte en la muerte, ponga en peligro la vida, requiera hospitalización/prolongación de la hospitalización existente, resulte en una discapacidad/incapacidad persistente/significativa, sea una anomalía/defecto de nacimiento, o es un evento médico importante.