Дазатиниб у пациентов с резистентностью/непереносимостью к иматинибу китайского ХМЛ (хроническая и запущенная фазы)

Экспериментальный: 1

Лекарство: Дазатиниб

Таблетки, перорально, 70 мг два раза в день (AD CML) или 100 мг QD (хронический CML), один или два раза в день в зависимости от стадии заболевания, до тех пор, пока субъекты не будут соответствовать критериям прекращения (DC) исследования

Другие имена:

• БМС-354825
• Спрайсел

Процент участников хронической фазы хронического миелоидного лейкоза (ХП-ХМЛ) с большим цитогенетическим ответом (MCyR)

Большой цитогенетический ответ (MCyR) определяется как полный цитогенетический ответ (CCyR) или частичный цитогенетический ответ (PCyR).

CCyR: 0% Ph-хромосом-позитивных клеток в метафазе в костном мозге [BM] PCyR: 1-35% Ph-хромосом-позитивных клеток в метафазе в [BM].

Процент участников с полным, основным и общим гематологическим ответом (CHR, MaHR и OHR) при прогрессирующем заболевании хроническим миелоидным лейкозом (AD CML) и бластной фазе CML/филадельфийской хромосомной положительной острой лимфобластной лейкемии (Ph+ ALL)

Большой гематологический ответ: (MaHR) = полный гематологический ответ (CHR) + отсутствие признаков лейкемии (NEL).

CHR=лейкоциты (WBC) ≤верхний предел нормы (ULN); абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3; тромбоциты ≥100 000/мм3; отсутствие бластов/промиелоцитов, <20% базофилов и <5% миелоцитов+метамиелоцитов в периферической крови (ПБ); взрывы БМ ≤5%; отсутствие экстрамедуллярного поражения/гепатомегалии/спленомегалии.

NEL = CHR, за исключением тромбоцитов ≥20 000/мм3 и <100 000/мм3; ANC > 500/мм3 и <1000/мм3.

Общий гематологический ответ (OHR) = CHR+NEL+ возврат в хроническую фазу (RTC=<15% бластов в BM и PB; <30% бластов+промиелоцитов в BM и PB; <20% базофилов в PB; отсутствие экстрамедуллярного заболевания, другое чем селезенка и печень)

Средние концентрации дазатиниба в плазме

Средние концентрации дазатиниба в плазме после дозы 70 мг два раза в день у участников AD CML или Ph+ ALL и после дозы 100 мг QD у участников CP CML

Средняя максимальная концентрация (Cmax) дазатиниба после введения дозы 70 мг два раза в день и 100 QD

Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация дазатиниба в плазме.

Среднее значение (Tmax) и (T-Half) дазатиниба после введения дозы 70 мг два раза в день и 100 QD

Tmax = время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме. T-Half = период полувыведения из плазмы.

Среднее значение (AUC[0-T]), (AUC[INF]) и (AUC[TAU]) дазатиниба после введения дозы 70 мг два раза в сутки и 100 QD

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественному определению концентрации AUC(0-T) дазатиниба. AUC(INF) = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированного на бесконечное время. AUC(TAU) = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени для интервала дозирования.

Средний пероральный клиренс (CLo) дазатиниба после введения дозы 70 мг два раза в день и 100 QD

Средний кажущийся объем распределения (Vz/F) дазатиниба после введения дозы 70 мг два раза в день и 100 QD

Процент участников хронической фазы хронического миелоидного лейкоза (ХП-ХМЛ) с полным гематологическим ответом (CHR)

Полный гематологический ответ (CHR) достигается при соблюдении всех следующих критериев: WBC ≤ установленной ULN; тромбоциты ≤ 450 000/мм3; ≤20% базофилов в периферической крови; отсутствие бластов или промиелоцитов в клетках ПБ; < 5% миелоцитов плюс метамиелоциты в клетках PB; отсутствие экстрамедуллярного поражения, включая отсутствие гепатомегалии или спленомегалии.

Время до основного цитогенетического ответа (MCyR) в хронической фазе Хронический миелоидный лейкоз (CP - CML) Участники

Время до MCyR определяется как время от даты первого введения дозы до того момента, когда впервые были выполнены критерии дня для CCyR или PCyR, в зависимости от того, что произошло раньше.

Большой цитогенетический ответ (MCyR) определяется как полный цитогенетический ответ (CCyR: 0% Ph-хромосом-положительных клеток в метафазе при BM) или частичный цитогенетический ответ (PCyR: 1-35% Ph-хромосома-позитивных клеток в метафазе при BM). .

Продолжительность основного цитогенетического ответа (MCyR) в хронической фазе Хронический миелоидный лейкоз (CP - CML) Участники

Продолжительность времени с первого дня, когда все критерии CCyR или PCyR соблюдены, до даты прогрессирования или смерти. Участники, которые не прогрессируют и не умирают, будут подвергаться цензуре в день их последней цитогенетической оценки. Продолжительность MCyR будет оцениваться с помощью метода ограничения продукта Каплана-Мейера.

Большой цитогенетический ответ (MCyR) = полный цитогенетический ответ (CCyR: 0% Ph-хромосом-положительных клеток в метафазе при BM) или частичный цитогенетический ответ (PCyR: 1-35% Ph-хромосома-позитивных клеток в метафазе при BM).

Выживание без прогрессирования среди участников CP CML

Выживаемость без прогрессирования определяется как время от даты первого введения дозы до момента первого документального подтверждения прогрессирующего заболевания (PD). Участники, которые умирают без сообщения о предшествующем прогрессе, будут считаться прогрессировавшими на дату их смерти. Участники, которые не прогрессируют и не умирают, будут подвергнуты цензуре на дату их последней гематологической или цитогенетической оценки, в зависимости от того, что наступит раньше. ВБП будет анализироваться с помощью метода предельного продукта Каплана-Мейера.

Участники считались больными БП, если они: достигали гематологического ответа, но впоследствии больше не соответствовали критериям последовательно во всех оценках в течение последовательных 2-недельного периода после начала приема максимальной дозы; не имели снижения по сравнению с исходным уровнем процентных бластов в PB или BM по всем оценкам в течение 4-недельного периода или имели увеличение не менее чем на 50% количества бластов PB (абсолютное значение) в течение 2-недельного периода после начала их максимума (индивидуально переносимая) доза.

Время до завершения и основной гематологический ответ (CHR и MaHR) при прогрессирующем заболевании, хроническом миелоидном лейкозе (AD CML) и участниках острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ALL)

Время от первой дозы дазатиниба до первого дня выполнения критериев CHR или MaHR (для всех подтвержденных ответов). Время до CHR вычисляется только для участников, чей лучший ответ CHR. Большой HR (MaHR) включает CHR или отсутствие признаков лейкемии (NEL).

Большой гематологический ответ: (MaHR) = полный гематологический ответ (CHR) + отсутствие признаков лейкемии (NEL).

CHR=лейкоциты (WBC) ≤верхний предел нормы (ULN); абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3; тромбоциты ≥100 000/мм3; отсутствие бластов/промиелоцитов, <20% базофилов и <5% миелоцитов+метамиелоцитов в периферической крови (ПБ); взрывы БМ ≤5%; отсутствие экстрамедуллярного поражения/гепатомегалии/спленомегалии.

NEL = CHR, за исключением тромбоцитов ≥20 000/мм3 и <100 000/мм3; ANC > 500/мм3 и <1000/мм3.

Продолжительность CHR среди AD CML и Ph+ ВСЕ участники

Время от первого дня, когда все критерии соответствуют CHR, до даты прекращения лечения из-за прогрессирующего заболевания (PD) или смерти. Участники, которые не прогрессируют и не умирают, будут подвергнуты цензуре в день их последней оценки.

CHR=лейкоциты (WBC) ≤ верхней границы нормы (ULN); абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3; тромбоциты ≥100 000/мм3; отсутствие бластов/промиелоцитов, <20% базофилов и <5% миелоцитов+метамиелоцитов в периферической крови (ПБ); взрывы БМ ≤5%; отсутствие экстрамедуллярного поражения/гепатомегалии/спленомегалии.

PD = гематологический ответ достигнут, но впоследствии больше не соответствует критериям во всех оценках в течение 2-недельного периода; и процент бластов в PB или BM не снижается по сравнению с исходным уровнем во всех оценках в течение 4-недельного периода или увеличивается на не менее 50% количества взрывов PB (абсолютное) за 2-недельный период.

Продолжительность MaHR среди AD CML и Ph+ ВСЕ участники

Время от первого дня выполнения всех критериев для CHR, NEL или MaHR до даты прогрессирования или смерти. Участники, которые не прогрессируют и не умирают, будут подвергнуты цензуре в день их последней оценки.

MAHR = CHR или отсутствие признаков лейкемии (NEL). CHR=лейкоциты (WBC) ≤ верхней границы нормы (ULN); абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3; тромбоциты ≥100 000/мм3; отсутствие бластов/промиелоцитов, <20% базофилов и <5% миелоцитов+метамиелоцитов в периферической крови (ПБ); взрывы БМ ≤5%; отсутствие экстрамедуллярного поражения/гепатомегалии/спленомегалии.

NEL = CHR, за исключением тромбоцитов ≥20 000/мм3 и <100 000/мм3; ANC >500/мм3 и <1000/мм3.

Прогрессирующее заболевание (PD) = достигнут гематологический ответ, но впоследствии он больше не соответствует критериям последовательно во всех оценках в течение 2-недельного периода; и отсутствие снижения процентного содержания бластов по сравнению с исходным уровнем в PB или BM во всех оценках в течение 4-недельного периода или имеют увеличение не менее чем на 50% количества взрывов PB (абсолютное) за 2-недельный период.

Выживание без прогрессирования среди AD CML и Ph+ ВСЕХ участников

Выживаемость без прогрессирования определяется как время от даты первого введения дозы до момента первого документального подтверждения прогрессирующего заболевания (PD). Участники, которые умирают без сообщения о предшествующем прогрессе, будут считаться прогрессировавшими на дату их смерти. Участники, которые не прогрессируют и не умирают, будут подвергнуты цензуре в день их последней гематологической или цитогенетической оценки, в зависимости от того, что наступит раньше. ВБП будет анализироваться с помощью метода предельного продукта Каплана-Мейера.

Прогрессирующее заболевание (PD) = достигнут гематологический ответ, но впоследствии он больше не соответствует критериям последовательно во всех оценках в течение 2-недельного периода; и отсутствие снижения процентного содержания бластов по сравнению с исходным уровнем в PB или BM во всех оценках в течение 4-недельного периода или имеют увеличение не менее чем на 50% количества взрывов PB (абсолютное) за 2-недельный период.

Смерти, серьезные нежелательные явления (СНЯ), нежелательные явления (НЯ) и НЯ, связанные с задержкой жидкости, представляющие особый интерес

НЯ и СНЯ, считающиеся возможными, вероятными или определенно связанными с исследуемым лечением, классифицированы в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE), версия 3.0 (степень 1 = легкая, степень 2 = умеренная, степень 3 = тяжелая, степень 4 = пожизненная). угроза или инвалидизация, степень 5 = ​​смерть). SAE = любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти, опасно для жизни, требует стационарной госпитализации / продления существующей госпитализации, приводит к стойкой / значительной инвалидности / нетрудоспособности, является врожденным аномалией/врожденным дефектом или важным медицинским событием.