Studie fáze 1/2 PXD101 (Belinostat) v kombinaci s cisplatinou, doxorubicinem a cyklofosfamidem v léčbě první linie u pokročilých nebo recidivujících malignit brzlíku

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Části protokolu fáze I i fáze II budou přístupné pouze pacientům s histologicky potvrzeným pokročilým stadiem (III nebo IV podle Masaoky) zhoubnými nádory thymu.
2. K léčbě pokročilých malignit thymu musí být pacienti na chemoterapii (SqrRoot).
3. Věk > 18 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %).
5. Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.

6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • leukocyty > 3 000/mcl
   • absolutní počet neutrofilů > 1500/mcL
   • krevní destičky > 100 000/mcl
   • celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
   • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) menší než nebo rovný 5násobku ústavní horní hranice normálu s prokázanými metastázami do jater nebo nižší než nebo rovnající se 3násobku ústavní horní hranice normálu bez známek metastatického onemocnění jater
   • kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobku ústavní horní hranice normálu

   NEBO

   - clearance kreatininu > 45 ml/min/1,73 m(2) pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.

7. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm konvenčními technikami nebo jako > 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT).

8. Pacienti se musí zotavit z toxicity související s předchozí terapií (chirurgický výkon nebo ozařování) na stupeň nižší nebo rovný 1 a musí uplynout alespoň 28 dní od jakéhokoli předchozího ozařování nebo většího chirurgického zákroku.

   Cílové léze nelze vybrat v dříve ozářených oblastech, pokud po ozáření nevznikly nově nebo jasně neprogredovaly, jak bylo prokázáno opakovaným skenováním.

9. Současné podávání kortikosteroidů pro myasthenia gravis nebo jiné paraneoplastické syndromy nebo jiné chronické stavy jsou povoleny.

   Vhodnost pacientů užívajících jakékoli léky nebo látky, o kterých je známo, že ovlivňují nebo mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku belinostatu nebo cisplatiny, doxorubicinu nebo cyklofosfamidu, bude stanovena po posouzení jejich případu hlavním zkoušejícím. Je třeba usilovat o převedení pacientů s mozkovými metastázami, kteří užívají antikonvulziva indukující enzymy, na jiné léky.

10. Účinky belinostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory histondeacetylázy (HDAC) a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce abstinence) před vstupem do studia a po dobu účasti na studiu. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Začlenění žen a menšin

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci nebo radioterapii do 3 týdnů od zařazení.
2. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
3. Pacienti se známými mozkovými metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Nicméně pacienti, kteří byli léčeni pro své mozkové metastázy a jejichž stav mozkových metastáz zůstal stabilní po dobu alespoň 1 měsíce bez steroidů, mohou být zařazeni podle uvážení hlavního zkoušejícího.
4. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako belinostat nebo jiná činidla použitá ve studii.
5. Pacienti s předchozí léčbou léky třídy inhibitorů HDAC jsou vyloučeni, s výjimkou kyseliny valproové (VPA), kde je předchozí léčba akceptována, pokud to není v posledních 2 týdnech před zařazením.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože belinostat je inhibitor HDAC s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky belinostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena belinostatem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
8. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s belinostatem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
9. Výrazné základní prodloužení Q vlny, T vlny (QT)/korigovaného intervalu QT (QTc), např. opakované prokázání intervalu QTc > 500 ms; Syndrom dlouhého QT. Pacienti užívající léky, které mohou způsobit prodloužení QTc, budou způsobilí, pokud budou splňovat doporučení v příloze D.
10. Anamnéza další invazivní malignity v posledních pěti letech. Bude povolena adekvátně léčená neinvazivní, nemelanomová rakovina kůže i in situ karcinom děložního čípku.
11. Pacienti s nádorem přístupným potenciálně kurativní terapii podle hodnocení zkoušejícího.