Um estudo de fase 1/2 de PXD101 (Belinostat) em combinação com cisplatina, doxorrubicina e ciclofosfamida no tratamento de primeira linha de doenças tímicas avançadas ou recorrentes

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. As partes de fase I e fase II do protocolo serão abertas apenas para pacientes com malignidades tímicas de estágio avançado histologicamente confirmadas (estágio Masaoka III ou IV).
2. Os pacientes devem ser nativos de quimioterapia (SqrRoot) para o tratamento de malignidades tímicas avançadas.
3. Idade > 18 anos.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%).
5. Expectativa de vida superior a 3 meses.

6. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • leucócitos > 3.000/mcL
   • contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
   • plaquetas > 100.000/mcL
   • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
   • Aspartato aminotransferase (AST) sérico glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) sérico glutâmico pirúvico transaminase (SGPT) menor ou igual a 5 vezes o limite superior institucional do normal com evidência de doença metastática para o fígado ou menor ou igual igual a 3 vezes o limite superior institucional do normal sem evidência de doença metastática para o fígado
   • creatinina menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores institucionais do normal

   OU

   - depuração de creatinina > 45 mL/min/1,73 m(2) para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

7. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 20 mm com técnicas convencionais ou como > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral.

8. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade relacionada à terapia anterior (cirurgia ou radiação) com grau menor ou igual a 1 e devem ter pelo menos 28 dias desde qualquer radiação ou cirurgia de grande porte anterior.

   As lesões-alvo não podem ser selecionadas em áreas previamente irradiadas, se não surgirem recentemente ou progredirem claramente após a irradiação, conforme comprovado por varredura repetida.

9. Corticosteróides concomitantes para miastenia gravis, outras síndromes paraneoplásicas ou outras condições crônicas são permitidos.

   A elegibilidade de pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética de belinostat ou cisplatina, doxorrubicina ou ciclofosfamida será determinada após a revisão de seu caso pelo Investigador Principal. Esforços devem ser feitos para trocar os pacientes com metástases cerebrais que estão tomando agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos para outros medicamentos.

10. Os efeitos do belinostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores da histona desacetilase (HDAC), bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade ; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
11. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Inclusão de Mulheres e Minorias

Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 3 semanas após a inscrição.
2. Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
3. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu prognóstico ruim e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. No entanto, os pacientes que receberam tratamento para suas metástases cerebrais e cujo estado de doença metastática cerebral permaneceu estável por pelo menos 1 mês sem esteróides podem ser inscritos a critério do investigador principal.
4. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao belinostat ou a outros agentes usados ​​no estudo.
5. Pacientes com tratamento prévio com medicamentos da classe dos inibidores de HDAC são excluídos, exceto para ácido valpróico (VPA), em que o tratamento prévio é aceito desde que não seja nas últimas 2 semanas antes da inscrição.
6. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
7. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o belinostat é um inibidor de HDAC com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com belinostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com belinostat. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
8. Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com o belinostat. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
9. Prolongamento acentuado da linha de base da onda Q, onda T (QT)/intervalo QT corrigido (QTc), por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 500 ms; Síndrome do QT longo. Os pacientes que tomam medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc serão elegíveis, desde que cumpram as recomendações do apêndice D.
10. História de outra malignidade invasiva nos últimos cinco anos. Serão permitidos cânceres de pele não invasivos e não melanoma adequadamente tratados, bem como carcinoma in situ do colo do útero.
11. Pacientes com tumor passível de terapia potencialmente curativa, conforme avaliado pelo investigador.