Uno studio di fase 1/2 su PXD101 (Belinostat) in combinazione con cisplatino, doxorubicina e ciclofosfamide nel trattamento di prima linea di neoplasie timiche avanzate o ricorrenti

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. Entrambe le porzioni di fase I e fase II del protocollo saranno aperte solo a pazienti con neoplasie del timo in stadio avanzato istologicamente confermato (stadio Masaoka III o IV).
2. I pazienti devono essere sottoposti a chemioterapia na(SqrRoot) ve per il trattamento delle neoplasie timiche avanzate.
3. Età > 18 anni.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%).
5. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.

6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • leucociti > 3.000/mcL
   • conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
   • piastrine > 100.000/mcL
   • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
   • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 5 volte il limite superiore istituzionale della norma con evidenza di malattia metastatica al fegato o inferiore a o pari a 3 volte il limite superiore istituzionale del normale senza evidenza di malattia metastatica al fegato
   • creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti massimi istituzionali della norma

   O

   - clearance della creatinina > 45 ml/min/1,73 m(2) per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.

7. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come > 20 mm con tecniche convenzionali o come > 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).

8. I pazienti devono essersi ripresi dalla tossicità correlata alla precedente terapia (chirurgia o radiazioni) di grado inferiore o uguale a 1 e devono essere trascorsi almeno 28 giorni da qualsiasi precedente radioterapia o intervento chirurgico importante.

   Le lesioni target non possono essere selezionate all'interno di aree precedentemente irradiate, a meno che non siano di nuova comparsa o in chiara progressione dopo l'irradiazione, come dimostrato dalla scansione ripetuta.

9. Sono consentiti corticosteroidi concomitanti per la miastenia grave o altre sindromi paraneoplastiche o altre condizioni croniche.

   L'idoneità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di belinostat o cisplatino, doxorubicina o ciclofosfamide sarà determinata in seguito alla revisione del loro caso da parte del ricercatore principale. Dovrebbero essere compiuti sforzi per trasferire i pazienti con metastasi cerebrali che stanno assumendo agenti anticonvulsivanti induttori enzimatici ad altri farmaci.

10. Gli effetti del belinostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera del controllo delle nascite ; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
11. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Inclusione delle donne e delle minoranze

Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o radioterapia entro 3 settimane dall'arruolamento.
2. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
3. I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto un trattamento per le loro metastasi cerebrali e il cui stato di malattia metastatica cerebrale è rimasto stabile per almeno 1 mese senza steroidi possono essere arruolati a discrezione del ricercatore principale.
4. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al belinostat o ad altri agenti utilizzati nello studio.
5. Sono esclusi i pazienti con precedente trattamento con farmaci della classe degli inibitori HDAC, ad eccezione dell'acido valproico (VPA) dove il trattamento precedente è accettato purché non sia nelle ultime 2 settimane prima dell'arruolamento.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché belinostat è un inibitore HDAC con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con belinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con belinostat. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
8. I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con belinostat. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
9. Marcato prolungamento della linea di base dell'intervallo dell'onda Q, dell'onda T (QT)/dell'intervallo QT corretto (QTc), ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 500 ms; Sindrome del QT lungo. I pazienti che assumono farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc saranno idonei purché rispettino le raccomandazioni nell'appendice D.
10. Storia di un altro tumore maligno invasivo negli ultimi cinque anni. Saranno consentiti tumori della pelle non melanoma non invasivi adeguatamente trattati e carcinoma in situ della cervice.
11. Pazienti con tumore suscettibili di terapia potenzialmente curativa come valutato dallo sperimentatore.