Eine Phase-1/2-Studie mit PXD101 (Belinostat) in Kombination mit Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenen oder wiederkehrenden Malignomen des Thymus

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Sowohl der Phase-I- als auch der Phase-II-Teil des Protokolls stehen nur Patienten mit histologisch bestätigten Thymus-Malignomen im fortgeschrittenen Stadium (Masaoka-Stadium III oder IV) offen.
2. Die Patienten müssen für die Behandlung von fortgeschrittenen malignen Erkrankungen des Thymus chemotherapiena (SqrRoot) sein.
3. Alter > 18 Jahre.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60 %).
5. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

6. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Leukozyten > 3.000/μl
   • absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
   • Blutplättchen > 100.000/μl
   • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) weniger als oder gleich dem 5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts mit Anzeichen einer Lebermetastasierung oder weniger als oder gleich dem 3-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ohne Anzeichen einer Lebermetastasierung
   • Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenzen des Normalwerts

   ODER

   - Kreatinin-Clearance > 45 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

7. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder mit Spiral-Computertomographie (CT) als > 10 mm genau gemessen werden kann.

8. Die Patienten müssen sich von einer Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (Operation oder Bestrahlung) auf einen Grad kleiner oder gleich 1 erholt haben und mindestens 28 Tage seit einer vorherigen Bestrahlung oder größeren Operation vergangen sein.

   Zielläsionen können nicht innerhalb zuvor bestrahlter Bereiche ausgewählt werden, wenn sie nicht neu entstanden sind oder nach der Bestrahlung eindeutig fortschreiten, was durch wiederholtes Scannen nachgewiesen wurde.

9. Gleichzeitige Kortikosteroide bei Myasthenia gravis oder anderen paraneoplastischen Syndromen oder anderen chronischen Erkrankungen sind erlaubt.

   Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von Belinostat oder Cisplatin, Doxorubicin oder Cyclophosphamid beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung ihres Falls durch den Hauptprüfarzt bestimmt. Es sollte angestrebt werden, Patienten mit Hirnmetastasen, die enzyminduzierende Antikonvulsiva einnehmen, auf andere Medikamente umzustellen.

10. Die Auswirkungen von Belinostat auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Histon-Deacetylase-Hemmer (HDAC)-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen ; Abstinenz) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Inklusion von Frauen und Minderheiten

An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen nach der Aufnahme einer größeren Operation oder Strahlentherapie unterzogen haben.
2. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
3. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden und deren Hirnmetastasenstatus ohne Steroide mindestens 1 Monat lang stabil geblieben ist, können jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden.
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Belinostat oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
5. Patienten mit vorheriger Behandlung mit Arzneimitteln der Klasse der HDAC-Inhibitoren sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von Valproinsäure (VPA), wo eine vorherige Behandlung akzeptiert wird, solange sie nicht innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Aufnahme erfolgt.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
7. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Belinostat ein HDAC-Hemmer mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit Belinostat ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Belinostat behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
8. Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Belinostat nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
9. Ausgeprägte Baseline-Verlängerung von Q-Welle, T-Welle (QT)/korrigiertem QT-Intervall (QTc)-Intervall, z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 500 ms; Long-QT-Syndrom. Patienten, die Medikamente einnehmen, die eine QTc-Verlängerung verursachen können, kommen in Frage, solange sie die Empfehlungen in Anhang D einhalten.
10. Geschichte einer anderen invasiven Malignität in den letzten fünf Jahren. Angemessen behandelter nicht-invasiver Hautkrebs ohne Melanom sowie In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind zulässig.
11. Patienten mit Tumor, die für eine potenziell kurative Therapie geeignet sind, wie vom Prüfarzt beurteilt.