Un estudio de fase 1/2 de PXD101 (Belinostat) en combinación con cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida en el tratamiento de primera línea de neoplasias malignas tímicas avanzadas o recurrentes

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Tanto la parte de la fase I como la de la fase II del protocolo solo estarán disponibles para pacientes con cánceres tímicos en estadio avanzado confirmado histológicamente (estadio III o IV de Masaoka).
2. Los pacientes deben ser quimioterapia na(SqrRoot) ve para el tratamiento de tumores malignos tímicos avanzados.
3. Edad > 18 años.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 (Karnofsky > 60%).
5. Esperanza de vida mayor a 3 meses.

6. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • leucocitos > 3.000/mcL
   • recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
   • plaquetas > 100.000/mcL
   • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
   • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) menor o igual a 5 veces el límite superior normal institucional con evidencia de enfermedad metastásica en el hígado o menor o igual igual a 3 veces el límite superior normal institucional sin evidencia de enfermedad metastásica al hígado
   • creatinina menor o igual a 1,5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad

   O

   - aclaramiento de creatinina > 45 ml/min/1,73 m(2) para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

7. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como > 20 mm con técnicas convencionales o como > 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral.

8. Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad relacionada con la terapia previa (cirugía o radiación) a un grado menor o igual a 1 y deben haber pasado al menos 28 días desde cualquier radiación o cirugía mayor previa.

   Las lesiones diana no pueden seleccionarse dentro de áreas previamente irradiadas, a menos que surjan recientemente o progresen claramente después de la irradiación, como lo demuestra la exploración repetida.

9. Se permiten los corticosteroides concurrentes para la miastenia grave u otros síndromes paraneoplásicos u otras afecciones crónicas.

   La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o pueden afectar la actividad o la farmacocinética de belinostat o cisplatino, doxorrubicina o ciclofosfamida se determinará luego de la revisión de su caso por parte del investigador principal. Se deben hacer esfuerzos para cambiar a los pacientes con metástasis cerebrales que están tomando agentes anticonvulsivos inductores de enzimas a otros medicamentos.

10. Se desconocen los efectos del belinostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera). ; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Inclusión de Mujeres y Minorías

Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para esta prueba.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o radioterapia dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción.
2. Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
3. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Sin embargo, los pacientes que han recibido tratamiento para sus metástasis cerebrales y cuyo estado de enfermedad metastásica cerebral ha permanecido estable durante al menos 1 mes sin esteroides pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
4. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a belinostat u otros agentes utilizados en el estudio.
5. Se excluyen los pacientes con tratamiento previo con fármacos de la clase inhibidores de HDAC, excepto ácido valproico (VPA) donde se acepta tratamiento previo siempre que no sea dentro de las 2 últimas semanas antes de la inscripción.
6. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
7. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque belinostat es un inhibidor de HDAC con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con belinostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con belinostat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
8. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con belinostat. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
9. Marcada prolongación inicial de la onda Q, onda T (QT)/intervalo QT corregido (QTc), p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 500 ms; Síndrome de QT largo. Los pacientes que toman medicamentos que pueden causar la prolongación del QTc serán elegibles siempre que cumplan con las recomendaciones del anexo D.
10. Antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva en los últimos cinco años. Se permitirán los cánceres de piel no melanoma, no invasivos, tratados adecuadamente, así como el carcinoma de cuello uterino in situ.
11. Pacientes con tumor susceptible de tratamiento potencialmente curativo según la evaluación del investigador.