Modulace cirkadiánního rytmu dietárním fosforem u chronického onemocnění ledvin

U normálních zdravých jedinců existuje 12hodinový a 24hodinový cirkadiánní rytmus sérového fosforu (sérum P) s nadirem v časně ráno, vzestupem k menšímu vrcholu odpoledne (kolem 16:00) a další vzestup k velkému vrcholu těsně po půlnoci. Ve studii na 6 zdravých mužských pacientech Portale et al zjistili, že 12hodinová složka je upravena příjmem fosforu ve stravě, zatímco 24hodinový rytmus v séru P je nezávislý na příjmu fosforu. Kromě toho tato studie prokázala velké kolísání amplitudy mezi vrcholem a nejnižší hodnotou sérového P u normálních zdravých subjektů (1,2 mg/dl) a také prokázala velký rozdíl v průměrném 24hodinovém sérovém P s normálním a vysokým příjmem P v potravě, nicméně nebyl pozorován žádný rozdíl ve výsledcích AM séra P nalačno. Tato zjištění mohou naznačovat špatnou účinnost séra P jako biomarkeru intervence zaměřené na snížení zátěže P prostřednictvím léčebných možností, jako jsou vazače fosfátů nebo žvýkačky s vazačem P ve slinách.

Zatímco cirkadiánní rytmus sérového fosforu u zdravých jedinců byl popsán, neexistují žádné údaje o cirkadiánním rytmu slinného P, ani nebyl popsán cirkadiánní rytmus sérového P u subjektů se středně závažným onemocněním ledvin vystavených různým úrovním dietární expozice P. V posledních letech bylo zjištěno, že sliny jsou dobrým indikátorem plazmatické hladiny různých látek, z nichž jednou je fosfor. Konkrétně u pacientů s CKD bylo hlášeno zvýšené vylučování P slinami. Denní objem sekrece slin se pohybuje mezi 500 - 700 ml/den, proto se slinný P nedávno prokázal jako dříve nepopsaný zdroj fosforu, přispívající konzervativním odhadem 366 mg/den a 2500 mg/týden okamžitě biologicky dostupného fosforu.

Existuje značné množství dostupných údajů o využití séra P jako biomarkeru intervence zaměřené na snížení zátěže fosforem; nicméně jsou k dispozici minimální informace týkající se načasování měření fosforu (tj. když je sérum P hodnoceno během 24hodinového období). Wolf et al prokázali, že navzdory 80% snížení P v moči s omezením P ve stravě a léčbou P vázači během 2 týdnů, nedošlo k žádné změně P v séru ani FGF-23. Oba biomarkery však byly odebírány jednou za 3 dny po dobu 2 týdnů bez ohledu na denní dobu. To naznačuje, že měření sérového P v jediném časovém bodě u pacientů s CKD přesně neodrážejí fosfátovou zátěž. Jako takové je pravděpodobné, že střední 24hodinový sérový P nebo střední 24hodinový sérový FGF-23 jsou lepšími markery fosforové zátěže u CKD než jednotlivá měření.

Navíc neexistují žádné publikované ukazatele 24hodinového průměrného sérového P u pacientů s CKD. Je rozumné, že buď P nebo FGF-23 ve slinách mohou být optimálními prediktory. Proto bude tato studie zkoumat 24hodinový průměr sérového P a jeho vztah k jednoduchým a středním hodnotám P ve slinách, stejně jako k jednotlivým a průměrným hodnotám FGF-23 v kontrolovaném nastavení specifických diet s nízkým, normálním a vysokým obsahem fosfátů. Toto vyšetření a další porozumění průměrným hodnotám P v séru a jejich vztahu k biomarkerům FGF-23 a P ve slinách s variacemi ve střevní náloži fosfáty bude sloužit jako podklad pro návrh a provádění budoucích intervenčních studií hodnotících snížení zátěže fosforem.

Tato studie je jednocentrová, průzkumná studie u subjektů se sníženou funkcí ledvin. Celkem 9 vhodných subjektů s odhadovanou GFR mezi 30 - 45 ml/min ± 10 % a 3 normální zdraví jedinci jako kontrola budou postupně vystaveni třem různým dietám obsahujícím fosfor (normální, nízký a vysoký).

Hodnocení studie bude probíhat jak v lůžkovém (observaci), tak v ambulantním (klinickém) prostředí. Během studie budou vyžadovány celkem čtyři pozorovací dny hospitalizace (7., 12., 18. a 29. den). Vzorky séra, slin a moči budou odebírány ve specifikovaných časových bodech počínaje návštěvou 1. dne a končící návštěvou 36. dne. Během hospitalizačních studijních návštěv budou každé 4 hodiny odebírány vzorky krve, moči a slin.

Subjektům budou poskytnuty specifické diety vytvořené pomocí 1500 mg základní stravy P doplněné NeutraPhos® k dosažení požadované zátěže P, jak je popsáno v tabulce níže. Během léčebného období 2 (Low P Diet) budou pacienti dostávat alternativní dietu s nízkým P a navíc budou dostávat 1000 mg uhličitanu lanthanitého s každým jídlem, aby byla zajištěna nízká dietní zátěž P.