Zirkadiane Rhythmusmodulation durch diätetischen Phosphor bei chronischer Nierenerkrankung

Bei normalen gesunden Personen gibt es einen zirkadianen 12-Stunden- und 24-Stunden-Rhythmus des Serum-Phosphors (Serum P) mit einem Tiefpunkt am frühen Vormittag, einem Anstieg auf einen kleinen Höhepunkt am Nachmittag (etwa 16:00 Uhr) und ein weiterer Anstieg zu einem großen Höhepunkt kurz nach Mitternacht. In einer Studie mit 6 gesunden männlichen Patienten fanden Portale et al. heraus, dass die 12-Stunden-Komponente durch die Nahrungs-P-Aufnahme modifiziert wird, während der 24-Stunden-Rhythmus im Serum-P von der Aufnahme von Phosphor unabhängig ist. Darüber hinaus zeigte diese Studie bei normalen gesunden Probanden (1,2 mg/dL) eine große Amplitudenschwankung zwischen Peak- und Nadir-Serum-P und zeigte jedoch auch einen großen Unterschied im mittleren 24-Stunden-Serum-P bei normaler vs. hoher P-Zufuhr aus der Nahrung es wurde kein Unterschied in den Nüchtern-AM-Serum-P-Ergebnissen beobachtet. Diese Ergebnisse können auf die schlechte Leistung von Serum-P als Biomarker für Interventionen hindeuten, die auf eine Verringerung der P-Belastung durch Behandlungsoptionen wie Phosphatbinder oder Speichel-P-Binder-Kaugummi abzielen.

Während der zirkadiane Rhythmus von Serum-Phosphor bei gesunden Personen beschrieben wurde, liegen keine Daten zum zirkadianen Rhythmus von Speichel-P vor, noch wurde der zirkadiane Rhythmus von Serum-P bei Personen mit mittelschwerer Nierenerkrankung beschrieben, die unterschiedlichen Mengen an diätetischer P-Exposition ausgesetzt waren. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass Speichel ein guter Indikator für den Plasmaspiegel verschiedener Substanzen ist, von denen eine Phosphor ist. Insbesondere wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung über eine erhöhte P-Ausscheidung im Speichel berichtet. Das tägliche Volumen der Speichelsekretion liegt zwischen 500 und 700 ml/Tag, daher wurde Speichel-P vor kurzem als eine bisher unberücksichtigte Phosphorquelle identifiziert, die eine konservative Schätzung von 366 mg/Tag und 2500 mg/Woche an sofort bioverfügbarem Phosphor beisteuert.

Es gibt eine beträchtliche Menge an Daten zur Verwendung von Serum-P als Biomarker für Interventionen, die auf eine Verringerung der Phosphorbelastung abzielen; Es sind jedoch nur minimale Informationen zum Zeitpunkt der Phosphatmessungen (d. h. wenn der Serum-P-Wert über einen Zeitraum von 24 Stunden bestimmt wird) verfügbar. Wolf et al. haben gezeigt, dass es trotz einer 80-prozentigen Reduktion des P-Werts im Urin durch diätetische P-Einschränkung und Behandlung mit P-Bindemitteln über einen Zeitraum von 2 Wochen keine Veränderung des P-Serumspiegels oder von FGF-23 gab. Allerdings wurden beide Biomarker einmal alle 3 Tage über einen Zeitraum von 2 Wochen unabhängig von der Tageszeit untersucht. Dies deutet darauf hin, dass Einzelzeitpunktmessungen von Serum-P bei Patienten mit CKD die Phosphatbelastung nicht genau widerspiegeln. Daher ist es plausibel, dass der mittlere 24-Stunden-Serum-P oder der mittlere 24-Stunden-Serum-FGF-23 bessere Marker für die Phosphorbelastung bei CKD sind als Einzelmessungen.

Darüber hinaus gibt es keine veröffentlichten Indikatoren für den mittleren 24-Stunden-Serum-P bei Patienten mit CKD. Es ist vernünftig, dass entweder Speichel-P oder FGF-23 optimale Prädiktoren sein könnten. Daher wird diese Studie den 24-Stunden-Mittelwert von Serum P und seine Beziehung sowohl zu einzelnen und mittleren Speichel-P-Werten als auch zu einzelnen und mittleren FGF-23-Werten in der kontrollierten Umgebung von spezifischen niedrigen, normalen und hohen Phosphatdiäten untersuchen. Diese Untersuchung und das weitere Verständnis der mittleren Serum-P-Werte und ihrer Beziehung zu den Biomarkern von FGF-23 und Speichel-P bei Variationen der intestinalen Phosphatbelastung werden das Design und die Durchführung zukünftiger Interventionsstudien zur Bewertung der Verringerung der Phosphatbelastung beeinflussen.

Diese Studie ist eine monozentrische, explorative Studie an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Insgesamt 9 geeignete Probanden mit einer geschätzten GFR zwischen 30 - 45 ml/min ± 10 % und 3 normale gesunde Probanden als Kontrolle werden nacheinander drei verschiedenen Phosphatdiäten (normal, niedrig und hoch) ausgesetzt.

Studienbeurteilungen werden sowohl im stationären (Beobachtung) als auch ambulanten (Klinik) Setting durchgeführt. Während der gesamten Studie sind insgesamt vier stationäre Beobachtungstage (Tage 7, 12, 18 und 29) erforderlich. Serum-, Speichel- und Urinproben werden zu festgelegten Zeitpunkten gesammelt, beginnend mit dem Besuch an Tag 1 und endend mit dem Nachsorgebesuch an Tag 36. Während der stationären Studienvisiten werden alle 4 Stunden Blut-, Urin- und Speichelproben entnommen.

Die Probanden erhalten spezifische Diäten, die unter Verwendung einer 1500 mg P-Basisdiät, ergänzt mit NeutraPhos®, erstellt wurden, um die gewünschte P-Beladung zu erreichen, wie in der folgenden Tabelle beschrieben. Während der Behandlungsphase 2 (P-arme Diät) erhalten die Patienten eine alternative P-arme Diät und zusätzlich 1000 mg Lanthancarbonat zu jeder Mahlzeit, um eine niedrige P-Belastung aus der Nahrung zu gewährleisten.