Možnosti odezvy na monitorování objemu krve u hemodialyzovaných pacientů s přetížením tekutin (BVM-Reg)

Hypotéza Ve srovnání s konvenční hemodialýzou sníží regulace ultrafiltrace a vodivosti dialyzátu (UCR) a/nebo regulace ultrafiltrace a teploty (UTR) intra- a postdialytické komplikace při systematickém zvyšování ultrafiltračních objemů u hemodialyzovaných pacientů přetížených tekutinou.

Cíle a výsledná opatření Primárním cílem je prokázat nadřazenost ultrafiltrace a regulace vodivosti dialyzátu (UCR) a/nebo ultrafiltrace a regulace teploty (UTR) nad konvenční hemodialýzou při prevenci intra- a postdialytických komplikací, kdy hemodialyzovaní pacienti přetížení tekutinou dostávají systematicky tekutiny snížení, aby se dosáhlo konečné suché hmotnosti 7 % ECW po dialýze. Primárním výsledným měřítkem je celkový počet hemodialýz na pacienta, které byly intra- nebo postdialyticky doprovázeny alespoň jedním symptomem nejpravděpodobněji souvisejícím s odebráním tekutin (jak je uvedeno v tabulce 1), vydělený počtem rizikových hemodialyzačních sezení. (podle protokolu studie: 12 sezení na pacienta ve fázi 1 studie). Obě skupiny, UCR a UTR, budou porovnány se skupinou konvenční hemodialýzy a následně navzájem s použitím oboustranného Studentova t-testu.

Sekundární cíle jsou:

1. Demonstrovat nadřazenost ultrafiltrace a regulace vodivosti dialyzátu (UCR) a/nebo ultrafiltrace a regulace teploty (UTR) oproti konvenční hemodialýze při prevenci specifických intradialytických komplikací:

   1. intradialytické křeče
   2. klinicky asymptomatická, intradialytická hypotenze (> 40 mmHg pokles systolického krevního tlaku během 30 minut)
   3. klinicky symptomatická, intradialytická hypotenze (>40 mmHg pokles systolického krevního tlaku během 30 minut)
   4. klinicky symptomatická, intradialytická hypotenze (i když není možné identifikovat náhlý pokles krevního tlaku, např. pacienti se mohou pomalu pohybovat směrem k nízkým hodnotám krevního tlaku [f. např. pod 100 mmHg systolického krevního tlaku] a hlásit příznaky)
   5. nespecifikované intradialytické symptomy nebo události, které s největší pravděpodobností souvisejí s odnětím tekutin
   6. pacientem hlášená postdialyzační komplikace, s největší pravděpodobností související s odběrem tekutin

   když hemodialyzovaní pacienti s přetížením tekutin dostávají systematické snižování tekutin, aby bylo dosaženo konečné suché hmotnosti -7 % ECW po dialýze. Sekundární výsledná míra pro cíl [a] je celkový počet hemodialýz na pacienta, které byly doprovázeny příslušným příznakem nejpravděpodobněji souvisejícím s odebráním tekutin (1 až 6), dělený počtem rizikových hemodialyzačních sezení (podle studie protokol: 12 sezení na pacienta ve fázi studie 1). Obě skupiny, UCR a UTR, budou porovnány se skupinou konvenční hemodialýzy a následně navzájem s použitím oboustranného Studentova t-testu.

2. Prokázat převahu UCR a/nebo UTR nad konvenční hemodialýzou v tom, že umožňuje pacientům dosáhnout nižší tělesné hmotnosti ve vztahu k jeho/její postdialyzační hmotnosti na začátku fáze 1 studie (čas nula). Sekundární výsledná míra pro cíl [b] je rozdíl v tělesné hmotnosti po dialýze od času nula do konce fáze 1 studie, dělený tělesnou hmotností po dialýze v čase nula.

   Příklad: Pokud má pacient v čase nula (poslední hemodialýza před prvním snížením suché hmotnosti) tělesnou hmotnost po dialýze 65 kg a na konci první fáze studie dosáhne tělesné hmotnosti po dialýze 62 kg, jeho rozdíl v tělesná hmotnost bude 65 kg - 62 kg =3 kg. V poměru k tělesné hmotnosti tohoto pacienta po dialýze v čase nula bude snížení hmotnosti od začátku do konce fáze 1 studie 3/65*100 = 4,61 %.

   Relativní redukce hmotnosti v obou skupinách, UCR a UTR, bude porovnána s konvenční hemodialyzovanou skupinou a následně proti sobě navzájem pomocí oboustranného Studentova t-testu.

3. Posoudit, zda přísnější kontrola objemu u pacientů přetížených tekutinami (pomocí UCR, UTR nebo konvenční hemodialýzy) snižuje zbytkovou funkci ledvin. Sekundární výsledná míra pro cíl [c] je rozdíl v objemu moči za 24 hodin od času nula do konce fáze 1 studie, dělený objemem moči v čase nula. Relativní redukce moči v obou skupinách, UCR a UTR, bude porovnána se skupinou s konvenční hemodialýzou a následně proti sobě navzájem pomocí oboustranného Studentova t-testu.

4. K posouzení množství sodíku přeneseného do pacienta nebo odebraného pacientovi během konvenční hemodialýzy, UCR a UTR.

   Množství sodíku odstraněné během hemodialýzy je funkcí ultrafiltračního objemu, efektivního difúzního gradientu sodíku a difúzní clearance sodíku. Efektivní difúzní gradient závisí na rozdílu plazma voda - dialyzát sodný (DNa) a Gibbs-Donnanově koeficientu, který je funkcí koncentrace plazmatického proteinu, ale je také ovlivněn jinými ionty v dialyzátu. Předpoklad, že odstranění sodíku ultrafiltrací se rovná koncentraci sodíku ve vodě v plazmě vynásobené objemem ultrafiltrace, je zjednodušení. Rovnováhy elektrolytů mohou být také ovlivněny nábojem membrány. Proto bude množství přeneseného sodíku měřeno na straně dialyzátu. Přenos sodíku bude vypočítán z rozdílu mezi střední koncentrací sodíku v částečně odebraném, použitém dialyzátu a koncentrací čerstvé DNA, vynásobené celkovým množstvím použitého dialyzátu. Výsledky budou porovnány s modelem sodíku se dvěma bazény a parametry modelu budou upraveny pomocí naměřených přenosových dat.

   Výše popsaná metoda není použitelná pro skupinu UCR, protože koncentrace sodíku v čerstvém dialyzátu není během léčby udržována konstantní. Pro sestavení modelu změříme minimálně 10 pacientů během 3 hemodialýz a vzhledem k výše uvedenému můžeme použít pouze dialyzát od pacientů ve skupině konvenční hemodialýzy a ve skupině UTR.

   Po vytvoření tohoto modelu však lze pomocí tohoto modelu vypočítat přenos sodíku pro všechny pacienty – konvenční, UTR a UCR.

   Množství sodíku přenesené nebo odebrané z pacienta bude vypočteno pro každého pacienta podle modelu vytvořeného výše uvedeným způsobem. Sekundární výsledná míra pro cíl [d], např. sodík přenesený v obou skupinách, UCR a UTR, bude porovnán s konvenční hemodialyzovanou skupinou a následně proti sobě navzájem pomocí oboustranného Studentova t-testu.

5. Pro posouzení, zda přísnější kontrola objemu konvenční hemodialýzou, UCR a/nebo UTR ovlivňuje předialyzační sérové ​​koncentrace (1) C-reaktivního proteinu, (2) D-dimeru, (3) fibrinogenu, (4) troponinu T, (5) N -terminální pro-B-typ natriuretického peptidu. Tyto proteiny se používají jako hodnoty zánětu (1, 2, 3), koagulace (2, 3) a srdeční funkce (4, 5) a jsou rutinně stanovovány ve všech třech zúčastněných centrech. Sekundární výsledná míra pro cíl [e], např. koncentrace indikovaných laboratorních parametrů v obou skupinách, UCR a UTR, v čase nula a na konci 1. fáze studie, budou porovnány se skupinou konvenční hemodialýzy a poté navzájem proti sobě pomocí oboustranného Studentova t- test. Jednotlivé změny těchto parametrů od času nula do konce 1. fáze studie budou porovnány obdobně.

6. Posoudit, zda přísnější kontrola objemu u pacientů přetížených tekutinami (pomocí UCR, UTR nebo konvenční hemodialýzy) ovlivňuje koncentraci různých proteinů, které by mohly sloužit jako nové biomarkery (včetně povrchově aktivního proteinu B spojeného s lipoproteinem o vysoké hustotě [HDL], sérového amyloidu spojeného s HDL A, HDL-asociovaný apoC-II, plazmatický tryptofan, plazmatický cholin, plazmatický trimethylanin-N-oxid; plazmatický endotoxin).

   Nedávno jsme zjistili, že různé proteiny, včetně těch zde zmíněných výše, mohou způsobit dysfunkčnost HDL u hemodialyzovaných pacientů. Zejména u surfaktantu máme podezření na souvislost s přetížením tekutin. Navíc plazmatický tryptofan, plazmatický cholin a plazmatický trimethylanin-N-oxid jsou markery konečného stádia renálního onemocnění. Protože jeden nebo několik z těchto proteinů nebo molekul může sloužit jako nové biomarkery, rádi bychom využili kontext této studie ke stanovení diagnostických testů a analýze potenciálních změn v sérové ​​koncentraci těchto proteinů před a po odstranění tekutiny.

   Endotoxin, který se nachází v buněčných membránách gramnegativních bakterií, je biomarker reprezentující střevní flóru. Bylo prokázáno, že endotoxin je spojen se zánětem, stavem výživy a dokonce mortalitou u hemodialyzovaných pacientů. Bylo prokázáno postupné zvyšování hladin endotoxinů spolu s progresí chronického onemocnění ledvin a zejména zahájením hemodialýzy. Bylo navrženo, že hemodialyzovaní pacienti mohou mít vysoké hladiny endotoxinu v krvi v důsledku opakované bakteriální translokace ze střeva během hemodialýzy, sekundární k intradialytickým změnám krevního tlaku a/nebo perfuze tkání. Souvislost s chronickým přetížením tekutinami nebyla dosud prokázána, ale může být podezřelá v důsledku vyšších rychlostí ultrafiltrace, a tedy snížené intradialytické stability. Zde budeme měřit hladiny endotoxinů pomocí testu amebocytového limulu u všech pacientů ve studii, v čase nula a na konci fáze 1 studie.

   Sekundární výsledná míra pro cíl [f], například HDL-asociovaný sérový amyloid A v obou skupinách, UCR a UTR, v čase nula a na konci fáze 1 studie, bude porovnán s konvenční hemodialyzovanou skupinou a poté s navzájem pomocí oboustranného Studentova t-testu. Jednotlivé změny těchto parametrů od času nula do konce 1. fáze studie budou porovnány obdobně. Výsledky této sekundární analýzy budou publikovány odděleně od klinických výsledků této studie.

7. Posoudit, zda přísnější kontrola objemu u pacientů přetížených tekutinami (pomocí UCR, UTR nebo konvenční hemodialýzy) ovlivňuje měření kvality života. Sekundární výsledné míry pro cíl [g] jsou souhrn duševních složek (MCS) a souhrn fyzických složek (PCS) odvozené z krátké formy života při onemocnění ledvin (KDQoL-SFTM). Škála obou souhrnných skóre je 0-100 (vyšší znamená lepší kvalitu života). MCS a PCS v obou skupinách, UCR a UTR, v čase nula a na konci 1. fáze studie, budou porovnány se skupinou s konvenční hemodialýzou a poté navzájem s použitím oboustranného Studentova t-testu. Jednotlivé změny těchto parametrů od času nula do konce 1. fáze studie budou porovnány obdobně.
8. Prokázat převahu UCR a/nebo UTR nad konvenční hemodialýzou při snižování dialyzačních komplikací, když pacienti dříve přetížení tekutinami vstupují do fáze 2 a fáze 3 předkládané studie. Ve fázi studie 2 a 3 musí pacienti buď dále snížit svou suchou hmotnost, nebo si musí nově dosaženou suchou hmotnost udržet. Sekundární výsledné míry pro cíl [h] jsou potenciálně všechny položky popsané zde výše a budou porovnány se skupinou konvenční hemodialýzy a poté navzájem, stejným způsobem, jak je popsáno zde výše.
9. Posoudit, jakou modalitu hemodialyzační léčby zvolí pacienti na konci studie. Výběr léčby bude porovnán následovně: (1) počet pacientů volících léčbu UCR oproti počtu pacientů volících konvenční léčbu; (2) počet pacientů volících UTR léčbu oproti počtu pacientů volících konvenční léčbu; (3) počet pacientů, kteří si zvolili léčbu UCR, oproti počtu pacientů, kteří si zvolili léčbu UTR. Statistickým testem pro analýzy (1), (2) a (3) bude oboustranný chí kvadrát test pro každou analýzu.

Definice nadřazenosti U všech uvedených cílů se bude předpokládat nadřazenost, pokud lze určit statisticky významný rozdíl mezi jednou skupinou oproti jiné skupině. Pokud jde o primární cílový bod, podle našeho výpočtu velikosti vzorku (viz níže) je tato studie vhodná k detekci minimálního rozdílu 10 % mezi skupinami.