Opcje odpowiedzi na monitorowanie objętości krwi u pacjentów hemodializowanych z przeciążeniem płynami (BVM-Reg)

Hipoteza W porównaniu z konwencjonalną hemodializą, regulacja ultrafiltracji i przewodności dializatu (UCR) i/lub regulacja ultrafiltracji i temperatury (UTR) zmniejszy powikłania śród- i podialityczne, gdy objętości ultrafiltracji są systematycznie zwiększane u pacjentów hemodializowanych przeładowanych płynami.

Cele i miary wyników Głównym celem jest wykazanie wyższości ultrafiltracji i regulacji przewodnictwa dializatu (UCR) i/lub ultrafiltracji i regulacji temperatury (UTR) nad konwencjonalną hemodializą, w zapobieganiu powikłaniom śród- i podializacyjnym, gdy pacjenci hemodializowani przeładowani płynami otrzymują płyny ustrojowe redukcji, aby osiągnąć ostateczną suchą masę 7% ECW po dializie. Podstawową miarą wyniku jest całkowita liczba sesji hemodializy na pacjenta, którym towarzyszył, w trakcie lub po dializie, co najmniej jeden objaw najprawdopodobniej związany z odstawieniem płynów (jak określono w Tabeli 1), podzielona przez liczbę sesji hemodializy z ryzykiem (zgodnie z protokołem badania: 12 sesji na pacjenta w fazie badania 1). Obie grupy, UCR i UTR, zostaną porównane z grupą poddawaną konwencjonalnej hemodializie, a następnie ze sobą nawzajem za pomocą dwustronnego testu t-Studenta.

Cele drugorzędne to:

1. Aby wykazać wyższość ultrafiltracji i regulacji przewodności dializatu (UCR) i/lub ultrafiltracji i regulacji temperatury (UTR) nad konwencjonalną hemodializą, w zapobieganiu określonym powikłaniom śróddializacyjnym:

   1. skurcze śróddializacyjne
   2. klinicznie bezobjawowe niedociśnienie śróddializacyjne (spadek skurczowego ciśnienia krwi o >40 mmHg w ciągu 30 minut)
   3. klinicznie objawowe niedociśnienie śróddializacyjne (spadek skurczowego ciśnienia krwi o >40 mmHg w ciągu 30 minut)
   4. klinicznie objawowa hipotonia śróddializacyjna (nawet jeśli nie można stwierdzić nagłego spadku ciśnienia tętniczego, np. pacjenci mogą powoli zbliżać się do niskich wartości ciśnienia tętniczego [f. były. poniżej 100 mmHg skurczowego ciśnienia krwi] i zgłaszać objawy)
   5. nieokreślone objawy lub zdarzenia śróddializacyjne, które najprawdopodobniej są związane z odstawieniem płynów
   6. zgłaszane przez pacjentów powikłanie podializacyjne, najprawdopodobniej związane z odstawieniem płynów

   gdy przeładowani płynami pacjenci poddawani hemodializie otrzymują systematyczną redukcję płynów, aby osiągnąć ostateczną suchą masę -7% ECW po dializie. Drugorzędną miarą wyniku dla celu [a] jest całkowita liczba sesji hemodializy na pacjenta, którym towarzyszył odpowiedni objaw najprawdopodobniej związany z odstawieniem płynów (od 1 do 6), podzielona przez liczbę sesji hemodializy z ryzykiem (jak w badaniu protokół: 12 sesji na pacjenta w fazie badania 1). Obie grupy, UCR i UTR, zostaną porównane z grupą poddawaną konwencjonalnej hemodializie, a następnie ze sobą nawzajem za pomocą dwustronnego testu t-Studenta.

2. Wykazanie wyższości UCR i/lub UTR nad konwencjonalną hemodializą w umożliwieniu pacjentom osiągnięcia niższej masy ciała w stosunku do masy ciała po dializie na początku 1. fazy badania (czas zero). Drugorzędną miarą wyniku dla celu [b] jest różnica w masie ciała po dializie od czasu zero do końca fazy badania 1, podzielona przez masę ciała po dializie w czasie zero.

   Przykład: Jeżeli masa ciała pacjenta po dializie wynosi 65 kg w czasie zero (ostatnia sesja hemodializy przed pierwszą redukcją suchej masy ciała) i osiąga on po dializie masę ciała 62 kg pod koniec pierwszej fazy badania, jego różnica w masa ciała wyniesie 65 kg - 62 kg = 3 kg. W stosunku do masy ciała tego pacjenta po dializie w czasie zero, zmniejszenie masy ciała od początku do końca fazy 1 badania wyniesie 3/65*100=4,61%.

   Względna redukcja masy ciała w obu grupach, UCR i UTR, zostanie porównana z grupą poddaną konwencjonalnej hemodializie, a następnie ze sobą, za pomocą dwustronnego testu t-Studenta.

3. Ocena, czy ściślejsza kontrola objętości u pacjentów z przeładowaniem płynami (za pomocą UCR, UTR lub konwencjonalnej hemodializy) zmniejsza resztkową czynność nerek. Drugorzędną miarą wyniku dla celu [c] jest różnica w 24-godzinnej objętości moczu od czasu zero do końca fazy badania 1, podzielona przez objętość moczu w czasie zero. Względne zmniejszenie ilości moczu w obu grupach, UCR i UTR, zostanie porównane z grupą otrzymującą konwencjonalną hemodializę, a następnie ze sobą, przy użyciu dwustronnego testu t-Studenta.

4. Ocena ilości sodu przekazanego pacjentowi lub usuniętego z pacjenta podczas konwencjonalnej hemodializy, UCR i UTR.

   Ilość sodu usuwanego podczas hemodializy jest funkcją objętości ultrafiltracji, efektywnego gradientu dyfuzji sodu i dyfuzyjnego klirensu sodu. Efektywny gradient dyfuzji zależy od różnicy między wodą w osoczu a dializatem sodowym (DNa) oraz współczynnika Gibbsa-Donnana, który jest funkcją stężenia białka w osoczu, ale także innych jonów w dializacie. Założenie, że usuwanie sodu przez ultrafiltrację jest równe stężeniu sodu w wodzie osocza pomnożonemu przez objętość ultrafiltracji, jest uproszczeniem. Na równowagę elektrolitów może również wpływać ładunek błony. W związku z tym ilość przeniesionego sodu będzie mierzona po stronie dializatu. Transfer sodu zostanie obliczony na podstawie różnicy między średnim stężeniem sodu w częściowo pobranym, zużytym dializacie a stężeniem świeżego DNA, pomnożonej przez całkowitą ilość użytego dializatu. Wyniki zostaną porównane z dwupulowym modelem sodowym, a parametry modelu zostaną dostosowane przy użyciu zmierzonych danych transferu.

   Opisana powyżej metoda nie ma zastosowania do grupy UCR, ponieważ stężenie sodu w świeżym dializacie nie jest utrzymywane na stałym poziomie podczas leczenia. W celu ustalenia modelu będziemy mierzyć co najmniej 10 pacjentów podczas 3 sesji hemodializy, a ze względu na poprzednie stwierdzenie możemy użyć tylko dializatu od pacjentów w grupie konwencjonalnej hemodializy iw grupie UTR.

   Jednak po ustaleniu tego modelu transfer sodu dla wszystkich pacjentów - konwencjonalny, UTR i UCR - można obliczyć za pomocą tego właśnie modelu.

   Ilość sodu przekazanego lub pobranego od pacjenta zostanie obliczona dla każdego pacjenta, zgodnie z modelem ustalonym w sposób podany powyżej. Drugorzędna miara wyniku dla celu [d], np. sód przeniesiony w obu grupach, UCR i UTR, zostanie porównany z grupą poddawaną konwencjonalnej hemodializie, a następnie ze sobą nawzajem, przy użyciu dwustronnego testu t-Studenta.

5. Ocena, czy ściślejsza kontrola objętości za pomocą konwencjonalnej hemodializy, UCR i/lub UTR wpływa na stężenie w surowicy przed dializą (1) białka C-reaktywnego, (2) D-dimeru, (3) fibrynogenu, (4) troponiny T, (5) N -końcowy peptyd natriuretyczny typu pro-B. Białka te są używane jako odczyty stanu zapalnego (1, 2, 3), krzepnięcia (2, 3) i funkcji serca (4, 5) i są rutynowo oznaczane we wszystkich trzech uczestniczących ośrodkach. Drugorzędna miara wyniku dla celu [e], np. stężenia wskazanych parametrów laboratoryjnych w obu grupach, UCR i UTR, w czasie zero i na koniec pierwszej fazy badania, zostaną porównane z grupą poddaną konwencjonalnej hemodializie, a następnie między sobą, przy użyciu dwustronnej t-Studenta test. Podobnie porównana zostanie indywidualna zmiana tych parametrów, od czasu zerowego do końca 1. fazy badania.

6. Aby ocenić, czy ściślejsza kontrola objętości u pacjentów przeładowanych płynami (za pomocą UCR, UTR lub konwencjonalnej hemodializy) wpływa na stężenie różnych białek, które mogą służyć jako nowe biomarkery (w tym białko B surfaktantu związanego z lipoproteinami o dużej gęstości [HDL], amyloid surowicy związany z HDL) A, apoC-II związany z HDL, tryptofan w osoczu, cholina w osoczu, N-tlenek trimetyloaniny w osoczu; endotoksyna w osoczu).

   Niedawno odkryliśmy, że różne białka, w tym wymienione powyżej, mogą powodować dysfunkcję HDL u pacjentów poddawanych hemodializie. Szczególnie w przypadku środka powierzchniowo czynnego podejrzewamy związek z przeciążeniem płynami. Ponadto tryptofan w osoczu, cholina w osoczu i N-tlenek trimetyloaniny w osoczu są markerami schyłkowej niewydolności nerek. Ponieważ jedno lub kilka z tych białek lub cząsteczek może służyć jako nowe biomarkery, chcielibyśmy wykorzystać kontekst niniejszego badania do ustalenia testów diagnostycznych i przeanalizowania potencjalnych zmian stężenia tych białek w surowicy przed i po usunięciu płynu.

   Endotoksyna, znajdująca się w błonach komórkowych bakterii Gram-ujemnych, jest biomarkerem reprezentującym florę jelitową. Wykazano, że endotoksyna jest związana ze stanem zapalnym, stanem odżywienia, a nawet śmiertelnością u pacjentów poddawanych hemodializie. Wykazano stopniowy wzrost poziomu endotoksyn wraz z postępem przewlekłej choroby nerek, a zwłaszcza rozpoczęciem hemodializy. Sugeruje się, że pacjenci poddawani hemodializie mogą mieć wysoki poziom endotoksyn we krwi z powodu powtarzającej się translokacji bakterii z jelit podczas hemodializy, wtórnej do śróddialitycznych zmian ciśnienia krwi i/lub perfuzji tkanek. Związek z przewlekłym przeciążeniem płynami nie został jeszcze ustalony, ale można go podejrzewać w wyniku wyższych szybkości ultrafiltracji, a tym samym zmniejszonej stabilności śróddialitycznej. Tutaj będziemy mierzyć poziomy endotoksyn za pomocą testu amebocyte limulus u wszystkich badanych pacjentów, w czasie zero i na koniec fazy badania 1.

   Drugorzędowa miara wyniku dla celu [f], na przykład amyloid A w surowicy związany z HDL w obu grupach, UCR i UTR, w czasie zero i na koniec fazy badania 1, zostanie porównana z grupą konwencjonalnej hemodializy, a następnie z grupą względem siebie za pomocą dwustronnego testu t-Studenta. Podobnie porównana zostanie indywidualna zmiana tych parametrów, od czasu zerowego do końca 1. fazy badania. Wyniki tej drugorzędowej analizy punktu końcowego zostaną opublikowane oddzielnie od wyników klinicznych niniejszego badania.

7. Ocena, czy ściślejsza kontrola objętości u pacjentów z przeładowaniem płynami (za pomocą UCR, UTR lub konwencjonalnej hemodializy) wpływa na jakość życia. Drugorzędowymi miarami wyniku dla celu [g] są podsumowanie komponentu psychicznego (MCS) i podsumowanie komponentu fizycznego (PCS) wyprowadzone z kwestionariusza jakości życia w chorobie nerek (KDQoL-SFTM). Skala obu wyników sumarycznych wynosi od 0 do 100 (wyższa wskazuje na lepszą jakość życia). MCS i PCS w obu grupach, UCR i UTR, w czasie zero i na koniec fazy badania 1, zostaną porównane z grupą konwencjonalnej hemodializy, a następnie ze sobą nawzajem, przy użyciu dwustronnego testu t-Studenta. Podobnie porównana zostanie indywidualna zmiana tych parametrów, od czasu zerowego do końca 1. fazy badania.
8. Wykazanie wyższości UCR i/lub UTR nad konwencjonalną hemodializą w zmniejszaniu powikłań dializacyjnych u pacjentów wcześniej przeciążonych płynami, wchodzących w fazę 2 i 3 prezentowanego badania. W fazach 2 i 3 badania pacjenci muszą albo dalej zmniejszać swoją suchą masę ciała, albo muszą utrzymać nowo osiągniętą suchą masę ciała. Drugorzędowymi miarami wyniku dla celu [h] są potencjalnie wszystkie pozycje opisane powyżej i zostaną porównane z grupą konwencjonalnej hemodializy, a następnie ze sobą nawzajem, w taki sam sposób, jak opisano powyżej.
9. Aby ocenić, jaki sposób leczenia hemodializy zostanie wybrany przez pacjentów na koniec badania. Wybór leczenia zostanie porównany w następujący sposób: (1) liczba pacjentów wybierających leczenie UCR w stosunku do liczby pacjentów wybierających leczenie konwencjonalne; (2) liczba pacjentów wybierających leczenie UTR w stosunku do liczby pacjentów wybierających leczenie konwencjonalne; (3) liczba pacjentów wybierających leczenie UCR w stosunku do liczby pacjentów wybierających leczenie UTR. Testem statystycznym dla analiz (1), (2) i (3) będzie dwustronny test chi-kwadrat dla każdej analizy.

Definicja wyższości Dla wszystkich wymienionych celów wyższość zostanie przyjęta, jeśli można określić statystycznie istotną różnicę między jedną grupą a inną grupą. Jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, zgodnie z naszymi obliczeniami wielkości próby (patrz poniżej), badanie to jest odpowiednie do wykrycia minimalnej różnicy wynoszącej 10% między grupami.