Opções de resposta ao monitoramento do volume sanguíneo em pacientes de hemodiálise com sobrecarga de fluidos (BVM-Reg)

Hipótese Em comparação com a hemodiálise convencional, a regulação da ultrafiltração e condutividade do dialisato (UCR) e/ou regulação da ultrafiltração e temperatura (UTR) diminuirá as complicações intra e pós-dialíticas quando os volumes de ultrafiltração são sistematicamente aumentados em pacientes em hemodiálise com sobrecarga de fluidos.

Objetivos e medidas de resultados O objetivo principal é demonstrar a superioridade da ultrafiltração e regulação da condutividade do dialisato (UCR) e/ou ultrafiltração e regulação da temperatura (UTR) sobre a hemodiálise convencional, na prevenção de complicações intra e pós-dialíticas, quando pacientes em hemodiálise com sobrecarga de fluido recebem fluido sistemático redução, para atingir um peso seco final de 7% ECW pós-diálise. A medida de resultado primário é o número total de sessões de hemodiálise por paciente que foram acompanhadas, intra ou pós-dialiticamente, por pelo menos um sintoma provavelmente relacionado à abstinência de líquidos (conforme especificado na Tabela 1), dividido pelo número de sessões de hemodiálise em risco (conforme protocolo do estudo: 12 sessões por paciente na fase 1 do estudo). Ambos os grupos, UCR e UTR, serão comparados com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, por meio do teste t de Student bilateral.

Os objetivos secundários são:

1. Para demonstrar a superioridade da ultrafiltração e regulação da condutividade do dialisato (UCR) e/ou ultrafiltração e regulação da temperatura (UTR) sobre a hemodiálise convencional, na prevenção de complicações intradialíticas específicas:

   1. cólicas intradialíticas
   2. hipotensão intradialítica clinicamente assintomática (queda >40 mmHg na pressão arterial sistólica em 30 minutos)
   3. hipotensão intradialítica clinicamente sintomática (queda >40 mmHg na pressão arterial sistólica em 30 minutos)
   4. hipotensão intradialítica clinicamente sintomática (mesmo que não seja possível identificar uma queda brusca da pressão arterial, por ex. os pacientes podem mover-se lentamente em direção a valores baixos de pressão arterial [f. ex. abaixo de 100 mmHg de pressão arterial sistólica] e relatar sintomas)
   5. sintomas ou eventos intradialíticos não especificados, que provavelmente estão relacionados à abstinência de fluidos
   6. complicação pós-diálise relatada pelo paciente, provavelmente relacionada à retirada de líquidos

   quando os pacientes em hemodiálise com sobrecarga de fluido recebem redução sistemática de fluido, para atingir um peso seco final de -7% ECW pós-diálise. A medida de resultado secundário para o objetivo [a] é o número total de sessões de hemodiálise por paciente que foram acompanhadas pelo respectivo sintoma mais provavelmente relacionado à retirada de líquidos (1 a 6), dividido pelo número de sessões de hemodiálise em risco (conforme estudo protocolo: 12 sessões por paciente na fase 1 do estudo). Ambos os grupos, UCR e UTR, serão comparados com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, por meio do teste t de Student bilateral.

2. Demonstrar a superioridade da UCR e/ou UTR sobre a hemodiálise convencional ao permitir que os pacientes atinjam um peso corporal menor, em relação ao seu peso pós-diálise no início da fase 1 do estudo (tempo zero). A medida de resultado secundário para o objetivo [b] é a diferença no peso corporal pós-diálise do tempo zero até o final da fase 1 do estudo, dividida pelo peso corporal pós-diálise no tempo zero.

   Exemplo: Se um paciente tem um peso corporal pós-diálise de 65 kg no tempo zero (a última sessão de hemodiálise antes da primeira redução de peso seco) e atinge um peso corporal pós-diálise de 62 kg no final da primeira fase do estudo, sua diferença em o peso corporal será de 65 kg - 62 kg = 3 kg. Em relação ao peso corporal pós-diálise deste paciente no tempo zero, a redução de peso do início ao fim da fase 1 do estudo será de 3/65*100=4,61%.

   A redução de peso relativa em ambos os grupos, UCR e UTR, será comparada com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, por meio do teste t de Student bilateral.

3. Avaliar se um controle volêmico mais rigoroso em pacientes com sobrecarga hídrica (usando UCR, UTR ou hemodiálise convencional) diminui a função renal residual. A medida de resultado secundário para o objetivo [c] é a diferença no volume de urina de 24 horas desde o tempo zero até o final da fase 1 do estudo, dividida pelo volume de urina no tempo zero. A redução relativa da urina em ambos os grupos, UCR e UTR, será comparada com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, usando o teste t de Student bilateral.

4. Avaliar a quantidade de sódio transferida para o paciente ou retirada do paciente durante a hemodiálise convencional, UCR e UTR.

   A quantidade de sódio removida durante a hemodiálise é função do volume de ultrafiltração, do gradiente de difusão efetivo do sódio e da depuração difusa do sódio. O gradiente de difusão efetivo depende da diferença de água plasmática - sódio do dialisato (DNa) e do coeficiente de Gibbs-Donnan, sendo este último uma função da concentração de proteínas plasmáticas, mas também influenciado por outros íons no dialisato. A suposição de que a remoção de sódio por ultrafiltração é igual à concentração plasmática de sódio na água, multiplicada pelo volume de ultrafiltração, é uma simplificação. Os balanços eletrolíticos também podem ser influenciados pela carga da membrana. Portanto, a quantidade de sódio transferida será medida no lado do dialisato. A transferência de sódio será calculada a partir da diferença entre a concentração média de sódio no dialisato usado parcialmente coletado e a concentração de DNA fresco, multiplicada pela quantidade total de dialisato usado. Os resultados serão comparados a um modelo de sódio de dois pools e os parâmetros do modelo serão ajustados usando os dados de transferência medidos.

   O método descrito acima não é aplicável ao grupo UCR porque a concentração de sódio do dialisato fresco não é mantida constante durante o tratamento. Para estabelecer o modelo, mediremos pelo menos 10 pacientes durante 3 sessões de hemodiálise e, pelo exposto anteriormente, podemos usar apenas o dialisato de pacientes do grupo de hemodiálise convencional e do grupo UTR.

   No entanto, depois de estabelecido esse modelo, a transferência de sódio para todos os pacientes - convencional, UTR e UCR - pode ser calculada usando esse mesmo modelo.

   A quantidade de sódio transferida ou retirada do paciente será calculada para cada paciente, de acordo com o modelo estabelecido na forma aqui exposta. A medida de resultado secundário para o objetivo [d], por exemplo o sódio transferido em ambos os grupos, UCR e UTR, será comparado com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, por meio do teste t de Student bicaudal.

5. Avaliar se um controle de volume mais rigoroso por hemodiálise convencional, UCR e/ou UTR influencia as concentrações séricas pré-diálise de (1) proteína C-reativa, (2) D-dímero, (3) fibrinogênio, (4) troponina T, (5) N peptídeo natriurético tipo pró-B terminal. Essas proteínas são usadas como leituras para inflamação (1, 2, 3), coagulação (2, 3) e função cardíaca (4, 5) e são rotineiramente determinadas nos três centros participantes. A medida de resultado secundário para o objetivo [e], por exemplo as concentrações dos parâmetros laboratoriais indicados em ambos os grupos, UCR e UTR, no tempo zero e ao final da fase 1 do estudo, serão comparadas com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, usando o teste t de Student bilateral teste. A mudança individual desses parâmetros, desde o tempo zero até o final da fase 1 do estudo, também será comparada.

6. Avaliar se um controle de volume mais rigoroso em pacientes com sobrecarga hídrica (usando UCR, UTR ou hemodiálise convencional) afeta a concentração de várias proteínas que podem servir como novos biomarcadores (incluindo proteína surfactante B associada à lipoproteína de alta densidade [HDL], proteína amiloide sérica associada ao HDL A, apoC-II associada a HDL, triptofano plasmático, colina plasmática, trimetilanina-N-óxido plasmático; endotoxina plasmática).

   Descobrimos recentemente que várias proteínas, incluindo as mencionadas acima, podem tornar o HDL disfuncional em pacientes em hemodiálise. Especialmente com surfactante, suspeitamos de associação com sobrecarga hídrica. Além disso, o triptofano plasmático, a colina plasmática e o trimetilanina-N-óxido plasmático são marcadores de doença renal terminal. Como uma ou várias dessas proteínas ou moléculas podem servir como novos biomarcadores, gostaríamos de usar o contexto do presente estudo para estabelecer ensaios diagnósticos e analisar possíveis mudanças na concentração sérica dessas proteínas, antes e depois da remoção do fluido.

   A endotoxina, encontrada nas membranas celulares de bactérias gram-negativas, é um biomarcador que representa a flora intestinal. A endotoxina demonstrou estar associada à inflamação, estado nutricional e até mortalidade em pacientes em hemodiálise. Foi demonstrado um aumento incremental nos níveis de endotoxinas juntamente com a progressão da doença renal crônica e, especialmente, com o início da hemodiálise. Tem sido sugerido que os pacientes em hemodiálise podem ter altos níveis de endotoxina no sangue devido à translocação bacteriana repetida do intestino durante a hemodiálise, secundária a alterações intradialíticas na pressão sanguínea e/ou perfusão tecidual. Uma associação com sobrecarga hídrica crônica ainda não foi estabelecida, mas pode ser suspeitada, como consequência de taxas de ultrafiltração mais altas e, portanto, diminuição da estabilidade intradialítica. Aqui vamos medir os níveis de endotoxina com um ensaio limulus de amebócitos em todos os pacientes do estudo, no tempo zero e no final da fase 1 do estudo.

   A medida de desfecho secundário para o objetivo [f], por exemplo, amiloide A sérico associado a HDL em ambos os grupos, UCR e UTR, no tempo zero e no final da fase 1 do estudo, será comparada com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, com entre si, usando o teste t de Student bilateral. A mudança individual desses parâmetros, desde o tempo zero até o final da fase 1 do estudo, também será comparada. Os resultados desta análise de desfecho secundário serão publicados separadamente dos resultados clínicos do presente estudo.

7. Avaliar se um controle de volume mais rigoroso em pacientes com sobrecarga hídrica (usando UCR, UTR ou hemodiálise convencional) afeta as medidas de qualidade de vida. As medidas de resultados secundários para o objetivo [g] são o resumo do componente mental (MCS) e o resumo do componente físico (PCS) derivados do Formulário Resumido de Qualidade de Vida da Doença Renal (KDQoL-SFTM). A escala de ambas as pontuações resumidas é de 0 a 100 (maior indica melhor qualidade de vida). MCS e PCS em ambos os grupos, UCR e UTR, no tempo zero e ao final da fase 1 do estudo, serão comparados com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, por meio do teste t de Student bilateral. A mudança individual desses parâmetros, desde o tempo zero até o final da fase 1 do estudo, também será comparada.
8. Demonstrar a superioridade da UCR e/ou UTR sobre a hemodiálise convencional na redução das complicações da diálise quando pacientes previamente sobrecarregados de fluidos estão entrando na fase 2 e na fase 3 do estudo apresentado. Nas fases 2 e 3 do estudo, os pacientes devem reduzir ainda mais o peso seco ou manter o peso seco recém-atingido. As medidas de resultados secundários para o objetivo [h] são potencialmente todos os itens descritos aqui acima e serão comparados com o grupo de hemodiálise convencional e, posteriormente, entre si, da mesma forma descrita aqui acima.
9. Avaliar qual modalidade de tratamento hemodialítico será escolhida pelos pacientes ao final do estudo. A escolha do tratamento será comparada da seguinte forma: (1) número de pacientes que escolhem o tratamento UCR contra o número de pacientes que escolhem o tratamento convencional; (2) número de pacientes que escolhem o tratamento UTR contra o número de pacientes que escolhem o tratamento convencional; (3) número de pacientes que escolhem o tratamento UCR contra o número de pacientes que escolhem o tratamento UTR. O teste estatístico para as análises (1), (2) e (3) será o teste qui-quadrado bicaudal, para cada análise.

Definição de superioridade Para todos os objetivos listados, a superioridade será assumida se uma diferença estatisticamente significativa entre um grupo versus outro grupo puder ser determinada. Com relação ao endpoint primário, de acordo com nosso cálculo do tamanho da amostra (veja abaixo), este estudo é adequado para detectar uma diferença mínima de 10% entre os grupos.