Studie adaptivní fáze I k vyhodnocení bezpečnosti, účinnosti a reakce na dávku přípravku Ronacaleret u zdravých lidských dobrovolníků

Ronacaleret je perorálně podávaný antagonista CaSR, u kterého bylo dříve prokázáno, že přechodně zvyšuje PTH jak u zvířat, tak u lidí. Další studie u postmenopauzálních žen a pacientů s distální radiální zlomeninou prokázaly anabolické i katabolické účinky na kostní biomarkery a skeny kostní denzity. Na základě schopnosti ronacalerets interagovat s CaSR indukujícím uvolňování PTH a aktivujícím endogenní kostní metabolismus osteoblastů i osteoklastů je naším záměrem vyhodnotit vliv aktivace této dráhy na mobilizaci hematopoetických kmenových buněk (HSC) do periferie.

Toto je adaptivní, fáze I, randomizovaná, jednocentrová, dvojitě zaslepená, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie účinnosti a bezpečnosti ronacaleretu s paralelními skupinami a více kohortami u až 45 zdravých lidských dobrovolníků. Skupiny způsobilých subjektů budou studovány po dobu až 28 dnů. Celkové denní dávky ronacaleretu se budou pohybovat od 100 mg do 400 mg a budou podávány maximálně po dobu 28 dnů. V první části této studie bude vyhodnoceno několik dávek a schémat ronacaleret, prováděných paralelně, s ohledem na jejich schopnost ovlivnit mobilizaci CD34+ buněk do periferního oběhu. V následujících kohortách studie využijeme informace získané z předchozích kohort k dalšímu zpřesnění a optimalizaci těch dávkovacích paradigmat, která vykazují účinnost. Pro první kohortu účastníků studie; studie bude zahájena 6 dny dávkování v nemocničním prostředí, po kterém bude následovat 21 dnů pokračujícího dávkování a hodnocení jako ambulantní pacient, se sérií pravidelně naplánovaných návštěv, s poslední návštěvou v den 28. Období studie bude zahrnovat hodnocení farmakokinetických a farmakodynamických parametrů spolu se standardními laboratorními a bezpečnostními hodnoceními. Druhá kohorta může být léčena ronacaleretem po dobu v rozmezí od 14 do 28 dnů, aby se optimalizovalo léčebné paradigma s ohledem na farmakodynamickou účinnost. PK/PD každé skupiny v kohortě 1 se použije k úpravám celkové denní dávky, frekvence dávek a nebo trvání dávkování zkoumaných v kohortě 2. Rozhodnutí o snížení dávek budou učiněna na základě výsledků PK/PD a jakékoli bezpečnostní úvahy. Počáteční rovná randomizace mezi skupinami v první kohortě může být upravena tak, aby umožňovala jiné randomizační strategie, protože se hodnotí různé dávky a režimy.

Cílem této studie je charakterizovat křivku dávka-odpověď pro ronacaleret s ohledem na bezpečnost a účinnost na základě změn v počtu periferních CD34+ buněk. Výsledky získané z této studie nás budou informovat: o optimalizovaných dávkách, harmonogramech a trvání léčby pro budoucí studie. V případě potřeby mohou být přidány další kohorty k dalšímu prozkoumání dávkovacího schématu a trvání. Přesný počet studovaných kohort bude záviset na výsledcích získaných od předchozích skupin a na přání prozkoumat různé dávky a rozvrhy. Cíle této studie (CR9115166) zahrnují hodnocení farmakodynamických účinků (mobilizace CD34+ buněk), bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky ronacaleretu u zdravých lidských dobrovolníků.