Une étude adaptative de phase I pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et la dose-réponse du ronacaleret chez des volontaires humains en bonne santé

Le ronacaleret est un antagoniste du CaSR administré par voie orale dont il a déjà été démontré qu'il augmentait de manière transitoire la PTH chez les animaux et les humains. Des études supplémentaires chez les femmes post-ménopausées et les patients atteints de fractures radiales distales ont démontré des effets anaboliques et cataboliques sur les biomarqueurs osseux et les analyses de la densité osseuse. Sur la base de la capacité des ronacalerets à interagir avec le CaSR induisant la libération de PTH et activant le métabolisme osseux endogène des ostéoblastes et des ostéoclastes, notre intention est d'évaluer l'impact de l'activation de cette voie sur la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans la périphérie.

Il s'agit d'une étude adaptative, de phase I, randomisée, monocentrique, à double insu, de recherche de dose, à groupes parallèles, multicohorte contrôlée par placebo sur l'efficacité et l'innocuité du ronacaleret chez jusqu'à 45 volontaires humains en bonne santé. Des cohortes de sujets éligibles seront étudiées pendant des périodes allant jusqu'à 28 jours. Les doses quotidiennes totales de ronacaleret iront de 100 mg à 400 mg et seront administrées pendant un maximum de 28 jours. La première partie de cette étude évaluera plusieurs doses et calendriers de ronacaleret, exécutés en parallèle, en ce qui concerne leur capacité à affecter la mobilisation des cellules CD34+ dans la circulation périphérique. Dans les cohortes suivantes de l'étude, nous utiliserons les informations obtenues des cohortes précédentes pour affiner et optimiser davantage les paradigmes de dosage qui montrent une efficacité. Pour la première cohorte de participants à l'étude ; l'étude débutera par 6 jours de dosage en milieu hospitalier suivis de 21 jours de dosage continu et d'évaluation en ambulatoire, avec une série de visites régulières programmées, avec la dernière visite le jour 28. La période d'étude comprendra des évaluations des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ainsi que des évaluations de laboratoire et de sécurité standard. La deuxième cohorte pourra être traitée par ronacaleret pendant des périodes allant de 14 à 28 jours afin d'optimiser le paradigme de traitement par rapport à l'efficacité pharmacodynamique. La PK/PD de chaque groupe de la cohorte 1 sera utilisée pour effectuer des ajustements de la dose quotidienne totale, de la fréquence des doses et/ou de la durée de l'administration étudiée dans la cohorte 2. Des décisions seront prises quant à l'abandon des doses en fonction des résultats PK/PD et toute considération de sécurité. Une randomisation égale initiale parmi les groupes au sein de la première cohorte peut être ajustée pour permettre d'autres stratégies de randomisation à mesure que diverses doses et calendriers sont évalués.

L'objectif de cette étude est de caractériser la courbe dose-réponse du ronacaleret en ce qui concerne l'innocuité et l'efficacité en fonction des modifications du nombre de cellules CD34+ périphériques. Les résultats obtenus à partir de cette étude nous informeront : des doses optimisées, des calendriers et des durées de traitement pour les études futures. Des cohortes supplémentaires peuvent être ajoutées pour explorer davantage le schéma posologique et la durée si nécessaire. Le nombre exact de cohortes étudiées dépendra des résultats obtenus des groupes précédents et du désir d'explorer une variété de doses et de calendriers. Les objectifs de la présente étude (CR9115166) comprennent une évaluation des effets pharmacodynamiques (mobilisation des cellules CD34+), de l'innocuité, de la tolérabilité et de la pharmacocinétique du ronacaleret chez des volontaires humains sains.