Uno studio adattivo di fase I per valutare la sicurezza, l'efficacia e le risposte alla dose di Ronacaleret in volontari umani sani

Ronacaleret è un antagonista del CaSR somministrato per via orale che ha precedentemente dimostrato di aumentare transitoriamente il PTH sia negli animali che nell'uomo. Ulteriori studi su donne in post-menopausa e pazienti con fratture radiali distali hanno dimostrato effetti sia anabolici che catabolici sui biomarcatori ossei e sulle scansioni della densità ossea. Sulla base della capacità di ronacalerets di interagire con il CaSR inducendo il rilascio di PTH e attivando il metabolismo osseo endogeno sia degli osteoblasti che degli osteoclasti, è nostra intenzione valutare l'impatto che l'attivazione di questo percorso ha sulla mobilizzazione delle cellule staminali ematopoietiche (HSC) nella periferia.

Si tratta di uno studio adattivo, di fase I, randomizzato, monocentrico, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multi-coorte controllato con placebo sull'efficacia e la sicurezza di ronacaleret in un massimo di 45 volontari umani sani. Le coorti di soggetti ammissibili saranno studiate per periodi fino a 28 giorni. Le dosi giornaliere totali di ronacaleret varieranno da 100 mg a 400 mg e saranno somministrate per un massimo di 28 giorni. La prima parte di questo studio valuterà diverse dosi e schemi di ronacaleret, eseguiti in parallelo, rispetto alla loro capacità di influenzare la mobilizzazione delle cellule CD34+ nella circolazione periferica. Nelle successive coorti dello studio utilizzeremo le informazioni ottenute dalle coorti precedenti per perfezionare e ottimizzare ulteriormente quei paradigmi di dosaggio che mostrano efficacia. Per la prima coorte di partecipanti allo studio; lo studio inizierà con 6 giorni di somministrazione in un ambiente ospedaliero seguiti da 21 giorni di somministrazione continua e valutazione in regime ambulatoriale, con una serie di visite programmate regolarmente, con la visita finale il giorno 28. Il periodo di studio includerà valutazioni dei parametri farmacocinetici e farmacodinamici insieme a valutazioni standard di laboratorio e di sicurezza. La seconda coorte può essere trattata con ronacaleret per periodi compresi tra 14 e 28 giorni al fine di ottimizzare il paradigma di trattamento rispetto all'efficacia farmacodinamica. La PK/PD di ciascun gruppo nella coorte uno sarà utilizzata per apportare aggiustamenti alla dose giornaliera totale, alla frequenza della dose e/o alla durata della somministrazione studiata nella coorte 2. Verranno prese decisioni in merito all'abbassamento delle dosi in base ai risultati PK/PD e eventuali considerazioni sulla sicurezza. Una randomizzazione iniziale uguale tra i gruppi all'interno della prima coorte può essere adattata per consentire altre strategie di randomizzazione man mano che vengono valutate varie dosi e programmi.

L'obiettivo di questo studio è caratterizzare la curva dose-risposta per ronacaleret rispetto alla sicurezza e all'efficacia sulla base dei cambiamenti nella conta delle cellule CD34+ periferiche. I risultati ottenuti da questo studio ci informeranno: di dosi ottimizzate, programmi e durate del trattamento per studi futuri. Se necessario, possono essere aggiunte ulteriori coorti per esplorare ulteriormente il programma di dosaggio e la durata. Il numero esatto di coorti studiate dipenderà dai risultati ottenuti dai gruppi precedenti e dal desiderio di esplorare una varietà di dosi e programmi. Gli obiettivi del presente studio (CR9115166) includono una valutazione degli effetti farmacodinamici (mobilizzazione delle cellule CD34+), sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di ronacaleret in volontari umani sani.