Eine adaptive Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und Dosisreaktionen von Ronacaleret bei gesunden menschlichen Freiwilligen

Ronacaleret ist ein oral verabreichter CaSR-Antagonist, von dem zuvor gezeigt wurde, dass er PTH sowohl bei Tieren als auch bei Menschen vorübergehend erhöht. Zusätzliche Studien an postmenopausalen Frauen und Patienten mit distalen Speichenfrakturen haben sowohl anabole als auch katabole Wirkungen auf Knochenbiomarker und Scans der Knochendichte gezeigt. Basierend auf der Fähigkeit von Ronacalerets, mit dem CaSR zu interagieren, was die PTH-Freisetzung induziert und den endogenen Knochenstoffwechsel sowohl von Osteoblasten als auch von Osteoklasten aktiviert, ist es unsere Absicht, die Auswirkungen der Aktivierung dieses Signalwegs auf die Mobilisierung von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) in die Peripherie zu bewerten.

Dies ist eine adaptive, randomisierte, monozentrische, doppelblinde Dosisfindungs-, Placebo-kontrollierte Parallelgruppen-, Multi-Kohorten-Studie der Phase I zur Wirksamkeit und Sicherheit von Ronacaleret bei bis zu 45 gesunden Probanden. Kohorten geeigneter Fächer werden für Zeiträume von bis zu 28 Tagen untersucht. Die Tagesgesamtdosen von Ronacaleret reichen von 100 mg bis zu 400 mg und werden für maximal 28 Tage verabreicht. Im ersten Teil dieser Studie werden mehrere Dosierungen und Behandlungsschemata von Ronacaleret, die parallel durchgeführt werden, im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Mobilisierung von CD34+-Zellen in den peripheren Kreislauf zu beeinflussen, bewertet. In nachfolgenden Kohorten der Studie werden wir Informationen aus früheren Kohorten nutzen, um jene Dosierungsparadigmen, die Wirksamkeit zeigen, weiter zu verfeinern und zu optimieren. Für die erste Kohorte von Studienteilnehmern; Die Studie beginnt mit einer 6-tägigen Verabreichung in einem stationären Umfeld, gefolgt von 21 Tagen fortgesetzter Verabreichung und Bewertung als ambulanter Patient mit einer Reihe regelmäßig geplanter Besuche, mit dem letzten Besuch am 28. Tag. Der Studienzeitraum umfasst Bewertungen pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Parameter zusammen mit standardmäßigen Labor- und Sicherheitsbewertungen. Die zweite Kohorte kann mit Ronacaleret über einen Zeitraum von 14 bis 28 Tagen behandelt werden, um das Behandlungsparadigma im Hinblick auf die pharmakodynamische Wirksamkeit zu optimieren. Die PK/PD jeder Gruppe in Kohorte 1 wird verwendet, um Anpassungen der täglichen Gesamtdosis, der Dosishäufigkeit und/oder der Dauer der in Kohorte 2 untersuchten Dosierung vorzunehmen. Auf der Grundlage der PK/PD-Ergebnisse wird entschieden, die Dosen zu verringern irgendwelche Sicherheitsüberlegungen. Eine anfängliche gleiche Randomisierung unter den Gruppen innerhalb der ersten Kohorte kann angepasst werden, um andere Randomisierungsstrategien zu ermöglichen, wenn verschiedene Dosen und Zeitpläne bewertet werden.

Das Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung der Dosis-Wirkungs-Kurve für Ronacaleret im Hinblick auf Sicherheit und Wirksamkeit auf der Grundlage von Veränderungen in der Zahl der peripheren CD34+-Zellen. Die aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse werden uns informieren über: optimierte Dosierungen, Zeitpläne und Behandlungsdauer für zukünftige Studien. Zusätzliche Kohorten können hinzugefügt werden, um das Dosierungsschema und die Dauer bei Bedarf weiter zu untersuchen. Die genaue Anzahl der untersuchten Kohorten hängt von den Ergebnissen der vorherigen Gruppen und dem Wunsch ab, eine Vielzahl von Dosen und Zeitplänen zu untersuchen. Zu den Zielen der vorliegenden Studie (CR9115166) gehört eine Bewertung der pharmakodynamischen Wirkungen (Mobilisierung von CD34+-Zellen), der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Ronacaleret bei gesunden Probanden.