Inhibitor P13kinázy BKM120 v kombinaci s panitumumabem u metastatického/pokročilého RAS-divokého typu kolorektálního karcinomu.

Kritéria pro zařazení:

• Histologický průkaz primárního kolorektálního karcinomu, který je recidivující nebo metastatický.
• Nádor musí být potvrzen jako K-Ras divokého typu (tj. nebyla nalezena žádná mutace K-Ras) pomocí mutační analýzy provedené na reprezentativních vzorcích diagnostické nádorové tkáně standardní regionální nebo provinční laboratoří a měli nárok na standardní léčbu panitumumabem podle místních pokynů (tj. museli selhat nebo nebyli schopni dostávali předchozí léčbu irinotekanem, oxaliplatinou a inhibitorem thymidylátsyntázy). Poznámka: Archivní vzorky nádorů jsou přijatelné pro analýzu mutace K-Ras.
• V části I. fáze studie mohou mít pacienti měřitelné NEBO neměřitelné onemocnění. Pacienti, jejichž jediným důkazem progrese onemocnění je elevace nádorových markerů, nejsou vhodní.
• V části studie fáze II musí mít všichni pacienti měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.

Kritéria pro definování měřitelného onemocnění jsou následující:

Rentgen hrudníku ≥ ​​20 mm CT/MRI sken (s tloušťkou řezu < 5 mm) ≥ 10 mm → nejdelší průměr Fyzikální vyšetření (pomocí posuvného měřítka) ≥ 10 mm Lymfatické uzliny pomocí CT skenu ≥ 15 mm → měřeno v krátké ose

Pacienti se musí zotavit z nedávného chirurgického zákroku, chemoterapie a/nebo radiační terapie a signifikantní toxicita se musí zotavit na ≤ stupeň 2. Z většího chirurgického zákroku a radiační terapie musí uplynout alespoň 4 týdny, pokud radiace není nízká, nezasahuje sliznici a je nemyelosupresivní. Pacient se musí zotavit (stupeň 0-1) ze všech reverzibilních toxicit souvisejících s předchozí chemoterapií a musí mít adekvátní vymývání po předchozí chemoterapii a hodnocených látkách následovně: Doba vymytí je nejdelší z následujících:

1. dva týdny
2. standardní délka cyklu předchozího režimu (tj. 21 dní pro irinotekan q 3 týdny).
3. 10 poločasů pro zkoušené léky.

Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.

• Laboratorní požadavky: (musí být provedeno do 7 dnů před registrací) Hematologie: Absolutní granulocyty (AGC) ≥ 1,0 x 109/L Krevní destičky ≥ 100 x 109/L Hemoglobin ≥ 90 g/L Chemie: Sérový kreatinin ≤ 5 x UN 1. clearance ≥ 50 ml/min Bilirubin * ≤ UNL AST a ALT ≤ 3,0 x UNL Draslík ≤ UNL Vápník ≤ UNL Hořčík ≥ 0,5 mmol/l (lze dosáhnout suplementací) Glukóza v krvi (nalačno) < 7,8 mmol 2 x UNL (* přímé, pokud je známo, že pacient má Gilberts)
• Pacient musí souhlasit s poskytnutím a zkoušející musí potvrdit přístup a souhlasit s předložením na žádost NCIC CTG Central Tumor Bank reprezentativní formalín fixovaný parafínový blok nádorové tkáně, aby mohly být provedeny testy korelačních markerů. . Tam, kde předpisy místního centra zakazují předkládání bloků nádorové tkáně, je třeba před registrací prvního pacienta požádat o schválení CTG NCIC, aby bylo možné nahradit předem stanovený počet sklíček reprezentativní nádorové tkáně v reakci na žádost Centrální banky nádorů. . Pokud na požádání nepředložíte žádné vzorky tkáně, bude pacient považován za nezpůsobilého. Pokud neexistuje žádná dříve resekovaná nebo bioptická nádorová tkáň, po schválení NCIC CTG může být pacient stále považován za způsobilého pro studii.
• Věk ≥ 18 let. (Všimněte si, že spodní věková hranice v každém centru bude určena zásadami daného centra ohledně věku, ve kterém může jednotlivec podepsat svůj vlastní souhlas.)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před registrací. Pacienti s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce následovně:
• Ženy ve studii: během studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní terapie
• Muži studie: během studie a do 16 týdnů po poslední dávce studijní terapie.
• Žena partnerka mužského subjektu studie: během studie a do 16 týdnů po poslední dávce studijní terapie
• Souhlas pacienta s účastí ve studii musí být získán v souladu s požadavky místního institucionálního a/nebo univerzitního výboru pro lidské experimenty. Bude odpovědností místních zúčastněných zkoušejících získat potřebné místní povolení a písemně oznámit koordinátorovi studie NCIC CTG, že takové povolení bylo získáno, než bude možné v tomto centru zahájit hodnocení. Vzhledem k odlišným požadavkům nebudou poskytovány standardní formuláře souhlasu pro zkoušku, ale jsou poskytovány vzorové formuláře. Kopie původního souhlasu Rady pro etiku výzkumu (REB) a schválených formulářů souhlasu musí být zaslány do ústředí. Před registrací musí pacient podepsat formuláře souhlasu. Vezměte prosím na vědomí, že formuláře souhlasu pro tuto studii musí obsahovat prohlášení, které umožňuje kvalifikovaným zástupcům CCTG, monitorovacím agenturám a regulačním orgánům revidovat záznamy pacientů.
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování. Vyšetřovatelé se musí ujistit, že pacienti registrovaní v této studii budou k dispozici pro kompletní dokumentaci léčby, nežádoucích účinků a sledování. Pacienti zařazení do této studie musí být léčeni a sledováni v zúčastněném centru. To znamená, že pro pacienty, kteří jsou zvažováni pro tuto studii, musí být stanoven rozumný geografický limit (například: 2 hodiny jízdy autem).
• Protokolní léčba má začít do 5 pracovních dnů od registrace pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku nebo jiných solidních nádorů léčených bez známek onemocnění po dobu > 5 let.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Jakýkoli aktivní chorobný stav, který by učinil protokolární léčbu nebezpečnou nebo narušil schopnost pacienta přijímat protokolární terapii (např. chronická pankreatitida, aktivní chronická hepatitida atd.).
• Jakákoli podmínka (např. psychologický, geografický atd.), který neumožňuje dodržování protokolu.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • infarkt myokardu do 12 měsíců;
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců;
  • Klinicky významné městnavé srdeční selhání;
  • Mrtvice;
  • TIA nebo jiná ischemická příhoda během 12 měsíců;
  • Těžká dysfunkce srdeční chlopně
• Fáze I: Pacienti nemusí být diabetici
• Fáze II: Pacienti mohou být diabetici, ale musí mít kontrolovaný diabetes (glukóza nalačno < 7,8 mmol/l)

• Pacient má některou z následujících poruch nálady:

  • Lékařsky zdokumentovaná anamnéza nebo aktivní depresivní epizoda, bipolární porucha (I nebo II), obsedantně-kompulzivní porucha, schizofrenie, anamnéza pokusu o sebevraždu nebo myšlenek na sebevraždu nebo vražedných myšlenek (bezprostřední riziko ublížení druhým)
  • ≥ úzkost 3. stupně CTCAE
  • skóre ≥ 10 v PHQ-9
  • skóre ≥ 15 na stupnici nálady GAD-7
  • pacient vybere kladnou odpověď '1, 2, 3' na otázku číslo 9 (sebevražedné myšlenky) v PHQ-9
• Symptomatické metastázy v centrálním nervovém systému. Subjekty se známkami nebo symptomy naznačujícími metastázy v mozku nejsou způsobilé, pokud nejsou metastázy v mozku vyloučeny skeny CT nebo MRI.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu inhibitorem kinázy EGFR nebo PI3.
• Příjem hodnoceného terapeutického činidla během vymývacího období definovaného v části 5.1.4 protokolu.
• Těžké restriktivní plicní onemocnění nebo radiologické plicní nálezy „intersticiální plicní choroby“ na základním RTG snímku hrudníku, což podle názoru zkoušejícího představuje významnou patologii.
• Pacienti s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci BKM120 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky.
• Pacienti užívající silné inhibitory/induktory CYP3A (musí být vysazeny > 7 dní před 1. dnem) nebo terapeutické dávky antikoagulancií podobných warfarinu. Pacienti mohou dostávat nízkomolekulární heparin, pokud je to indikováno.
• Pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu steroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Poznámka: Aktuální aplikace (např. vyrážka), inhalační spreje (např. obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární) jsou povoleny. Pacienti, kteří jsou na stabilní nízké dávce kortikosteroidů (např. dexamethason 2 mg/den, prednisolon 10 mg/den) po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Probíhající oční zánět nebo infekce.

• Pacienti s významnými (> stupeň 2) symptomatickými oftalmologickými abnormalitami, jako jsou:

  • Těžký syndrom suchého oka
  • Keratoconjunctivitis sicca
• Pacienti se známou infekcí HIV (testování není povinné).