Inhibidor de la quinasa P13 BKM120 en combinación con panitumumab en cáncer colorrectal metastásico/avanzado RAS-Wild Type.

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de un cáncer colorrectal primario recurrente o metastásico.
• Se debe confirmar que el tumor es de tipo salvaje K-Ras (es decir, no se encontró una mutación K-Ras) por medio de un análisis de mutación realizado en muestras representativas de tejido tumoral de diagnóstico por el laboratorio regional o provincial estándar y ser elegible para recibir el tratamiento estándar con panitumumab según las pautas locales (es decir, debe haber fallado o no haber podido han recibido tratamiento previo con irinotecán, oxaliplatino e inhibidores de la timidilato sintasa). Nota: Las muestras de tumores de archivo son aceptables para el análisis de mutaciones de K-Ras.
• En la parte de la fase I del ensayo, los pacientes pueden tener una enfermedad medible O no medible. Los pacientes cuya única evidencia de progresión de la enfermedad es la elevación del marcador tumoral no son elegibles.
• En la parte de la fase II del ensayo, todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1.

Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

Radiografía de tórax ≥ 20 mm Tomografía computarizada/resonancia magnética (con espesor de corte de < 5 mm) ≥ 10 mm → diámetro más largo Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm Ganglios linfáticos por tomografía computarizada ≥ 15 mm → medidos en eje corto

Los pacientes deben haberse recuperado de una cirugía reciente, quimioterapia y/o radioterapia y la toxicidad significativa debe haberse recuperado a ≤ grado 2. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la cirugía mayor y la radioterapia, a menos que la radiación sea en dosis bajas y no involucre las mucosas. y no es mielosupresor. El paciente debe haberse recuperado (grado 0-1) de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa y tener un lavado adecuado de la quimioterapia previa y los agentes en investigación de la siguiente manera: El período de lavado es el más largo de uno de los siguientes:

1. dos semanas
2. duración del ciclo estándar del régimen anterior (es decir, 21 días para irinotecan q 3 semanas).
3. 10 vidas medias para fármacos en investigación.

Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

• Requisitos de laboratorio: (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores al registro) Hematología: Granulocitos absolutos (AGC) ≥ 1,0 x 109/L Plaquetas ≥ 100 x 109/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Química: Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL O Creatinina aclaramiento ≥ 50 ml/min Bilirrubina * ≤ UNL AST y ALT ≤ 3,0 x UNL Potasio ≤ UNL Calcio ≤ UNL Magnesio ≥ 0,5 mmol/L (puede lograrse con suplementos) Glucosa en sangre (en ayunas) < 7,8 mmol/L Coagulación: INR ≤ 2 x UNL (* directo, si se sabe que el paciente tiene Gilberts)
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de, y los investigadores deben confirmar el acceso y aceptar enviar a solicitud del NCIC CTG Central Tumor Bank, un bloque de parafina fijado con formalina representativo de tejido tumoral para que se puedan realizar los ensayos de marcadores correlativos. . Cuando las reglamentaciones del centro local prohíban la presentación de bloques de tejido tumoral, se debe buscar la aprobación del NCIC CTG antes del registro del primer paciente para permitir la sustitución de un número predeterminado de portaobjetos de tejido tumoral representativo en respuesta a la solicitud del Banco Central de Tumores. . Si no se envía ninguna muestra de tejido a pedido, se considerará que el paciente no es elegible. Cuando no exista tejido tumoral previamente resecado o biopsiado, con la aprobación del CTG del NCIC, el paciente aún puede ser considerado elegible para el estudio.
• Edad ≥ 18 años. (Tenga en cuenta que el límite de edad inferior en cada centro estará determinado por la política de ese centro con respecto a la edad a la que una persona puede firmar su propio consentimiento).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al registro. Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos de la siguiente manera:
• Sujetos de estudio femeninos: durante el estudio y durante 6 meses después de la dosis final de la terapia de estudio
• Sujetos masculinos del estudio: durante el estudio y hasta 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio.
• Pareja femenina del sujeto masculino del estudio: durante el estudio y hasta 16 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio
• El consentimiento del paciente para la participación en el ensayo debe obtenerse de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local. Será responsabilidad de los investigadores participantes locales obtener la autorización local necesaria e indicar por escrito al coordinador del estudio CTG del NCIC que se ha obtenido dicha autorización antes de que el ensayo pueda comenzar en ese centro. Debido a los diferentes requisitos, no se proporcionarán formularios de consentimiento estándar para el ensayo, pero se proporcionarán formularios de muestra. Se debe enviar a la oficina central una copia de la aprobación inicial de la Junta de ética de la investigación (REB) y los formularios de consentimiento aprobados. El paciente debe firmar los formularios de consentimiento antes del registro. Tenga en cuenta que los formularios de consentimiento para este estudio deben contener una declaración que otorgue permiso para que los representantes calificados del CCTG, las agencias de monitoreo y las autoridades reguladoras revisen los registros de los pacientes.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los investigadores deben asegurarse de que los pacientes registrados en este ensayo estarán disponibles para la documentación completa del tratamiento, los eventos adversos y el seguimiento. Los pacientes inscritos en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber un límite geográfico razonable (por ejemplo: 2 horas de distancia en automóvil) para los pacientes considerados para este ensayo.
• El tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante > 5 años.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Cualquier condición de enfermedad activa que haría peligroso el tratamiento del protocolo o afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, etc.).
• Cualquier condición (ej. psicológica, geográfica, etc.) que no permite el cumplimiento del protocolo.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye:

  • infarto de miocardio dentro de los 12 meses;
  • Angina no controlada dentro de los 6 meses;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa;
  • Ataque;
  • TIA u otro evento isquémico dentro de los 12 meses;
  • Disfunción grave de la válvula cardíaca
• Fase I: Los pacientes pueden no ser diabéticos
• Fase II: los pacientes pueden ser diabéticos, pero deben tener la diabetes controlada (glucosa en ayunas < 7,8 mmol/L)

• El paciente tiene cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo:

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
  • Ansiedad ≥ CTCAE grado 3
  • puntuación de ≥ 10 en el PHQ-9
  • puntuación ≥ 15 en la escala de estado de ánimo GAD-7
  • el paciente selecciona una respuesta positiva de '1, 2, 3' a la pregunta número 9 (ideación suicida) en el PHQ-9
• Metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central. Los sujetos con signos o síntomas que sugieran metástasis cerebrales no son elegibles a menos que se descarten metástasis cerebrales mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas.
• Pacientes que han recibido tratamiento previo con inhibidores de EGFR o PI3 Kinase.
• Recepción de un agente terapéutico en investigación dentro del período de lavado definido en la sección 5.1.4 del protocolo.
• Enfermedad pulmonar restrictiva grave o hallazgos radiológicos pulmonares de "enfermedad pulmonar intersticial" en la radiografía de tórax de referencia que, en opinión del investigador, representa una patología significativa.
• Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de BKM120 (p. enfermedades ulcerativas, náusea no controlada, vómito, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Pacientes que no pueden tragar cápsulas.
• Pacientes con inhibidores/inductores potentes de CYP3A (deben haber interrumpido > 7 días antes del día 1) o dosis terapéuticas de warfarina como anticoagulantes. Los pacientes pueden recibir heparina de bajo peso molecular si está indicado.
• Pacientes que reciben tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidos. Pacientes que reciben un tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio son elegibles.
• Inflamación o infección ocular continua.

• Pacientes con anomalías oftalmológicas sintomáticas significativas (> grado 2) como:

  • Síndrome de ojo seco severo
  • Queratoconjuntivitis seca
• Pacientes con infección por VIH conocida (prueba no obligatoria).