Inhibiteur de la P13Kinase BKM120 en association avec le panitumumab dans le cancer colorectal métastatique/avancé de type RAS-sauvage.

Critère d'intégration:

• Preuve histologique d'un cancer colorectal primitif récurrent ou métastatique.
• La tumeur doit être confirmée comme étant de type sauvage K-Ras (c.-à-d. aucune mutation K-Ras trouvée) au moyen d'une analyse de mutation effectuée sur des échantillons représentatifs de tissu tumoral diagnostique par le laboratoire régional ou provincial standard et être éligible pour recevoir un traitement standard par panitumumab conformément aux directives locales (c'est-à-dire avoir échoué ou avoir été incapable de reçu un traitement antérieur par l'irinotécan, l'oxaliplatine et un inhibiteur de la thymidylate synthase). Remarque : Les échantillons de tumeurs d'archives sont acceptables pour l'analyse de la mutation K-Ras.
• Dans la phase I de l'essai, les patients peuvent avoir une maladie mesurable OU non mesurable. Les patients dont la seule preuve de progression de la maladie est une élévation du marqueur tumoral ne sont pas éligibles.
• Dans la phase II de l'essai, tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1.

Les critères de définition d'une maladie mesurable sont les suivants :

Radiographie pulmonaire ≥ 20 mm CT/IRM (avec une épaisseur de coupe < 5 mm) ≥ 10 mm → diamètre le plus long Examen physique (au pied à coulisse) ≥ 10 mm Ganglions lymphatiques par tomodensitométrie ≥ 15 mm → mesuré en petit axe

Les patients doivent s'être remis d'une intervention chirurgicale, d'une chimiothérapie et/ou d'une radiothérapie récentes et une toxicité significative doit avoir récupéré jusqu'au grade ≤ 2. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis une intervention chirurgicale majeure et une radiothérapie, sauf si la radiothérapie est à faible dose, n'implique pas la muqueuse et est non myélosuppresseur. Le patient doit s'être rétabli (grade 0-1) de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie antérieure et avoir subi un sevrage adéquat de la chimiothérapie antérieure et des agents expérimentaux comme suit : la période de sevrage est la plus longue parmi les suivantes :

1. deux semaines
2. durée de cycle standard du régime antérieur (c.-à-d. 21 jours pour l'irinotécan q 3 semaines).
3. 10 demi-vies pour les médicaments expérimentaux.

Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

• Exigences de laboratoire : (doit être effectué dans les 7 jours précédant l'inscription) Hématologie : Granulocytes absolus (AGC) ≥ 1,0 x 109/L Plaquettes ≥ 100 x 109/L Hémoglobine ≥ 90 g/L Chimie : Créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL OU Créatinine clairance ≥ 50 ml/min Bilirubine * ≤ UNL AST et ALT ≤ 3,0 x UNL Potassium ≤ UNL Calcium ≤ UNL Magnésium ≥ 0,5 mmol/L (peut être atteint avec supplémentation) Glycémie (à jeun) < 7,8 mmol/L Coagulation : INR ≤ 2 x UNL (* direct, si patient connu pour avoir des Gilberts)
• Le patient doit consentir à la fourniture, et le ou les enquêteurs doivent confirmer l'accès et accepter de soumettre à la demande de la banque centrale de tumeurs NCIC CTG, un bloc représentatif de paraffine fixé au formol de tissu tumoral afin que les dosages de marqueurs corrélatifs puissent être effectués . Lorsque les réglementations du centre local interdisent la soumission de blocs de tissu tumoral, l'approbation du NCIC CTG doit être demandée avant l'enregistrement du premier patient afin de permettre le remplacement d'un nombre prédéterminé de lames de tissu tumoral représentatif en réponse à la demande de la banque centrale de tumeurs. . Si vous ne soumettez aucun échantillon de tissus sur demande, le patient sera considéré comme inéligible. Lorsqu'il n'existe aucun tissu tumoral précédemment réséqué ou biopsié, sur approbation du NCIC CTG, le patient peut toujours être considéré comme éligible pour l'étude.
• Âge ≥ 18 ans. (Notez que la limite d'âge inférieure dans chaque centre sera déterminée par la politique de ce centre concernant l'âge auquel une personne peut signer son propre consentement.)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace comme suit :
• Sujets féminins de l'étude : pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Sujets masculins de l'étude : pendant l'étude et jusqu'à 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Partenaire féminin du sujet masculin de l'étude : pendant l'étude et jusqu'à 16 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude
• Le consentement du patient pour la participation à l'essai doit être obtenu conformément aux exigences du comité d'expérimentation humaine institutionnel et/ou universitaire local. Il incombera aux investigateurs locaux participants d'obtenir l'autorisation locale nécessaire et d'indiquer par écrit au coordinateur de l'étude NCIC CTG qu'une telle autorisation a été obtenue, avant que l'essai puisse commencer dans ce centre. En raison des exigences différentes, les formulaires de consentement standard pour l'essai ne seront pas fournis, mais des exemples de formulaires sont fournis. Une copie de l'approbation initiale du comité plénier d'éthique de la recherche (CER) et des formulaires de consentement approuvés doit être envoyée au bureau central. Le patient doit signer les formulaires de consentement avant l'inscription. Veuillez noter que les formulaires de consentement pour cette étude doivent contenir une déclaration autorisant les représentants qualifiés du CCTG, les agences de surveillance et les autorités réglementaires à examiner les dossiers des patients.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les investigateurs doivent s'assurer que les patients inscrits à cet essai seront disponibles pour une documentation complète du traitement, des événements indésirables et du suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir une limite géographique raisonnable (par exemple : 2 heures de route) imposée aux patients pris en compte pour cet essai.
• Le traitement du protocole doit commencer dans les 5 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis > 5 ans.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Toute affection pathologique active qui rendrait le traitement du protocole dangereux ou altérerait la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, etc.).
• Toute condition (par ex. psychologique, géographique, etc.) qui ne permet pas le respect du protocole.

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris :

  • Infarctus du myocarde dans les 12 mois ;
  • Angor non contrôlé dans les 6 mois ;
  • Insuffisance cardiaque congestive cliniquement significative ;
  • Accident vasculaire cérébral;
  • AIT ou autre événement ischémique dans les 12 mois ;
  • Dysfonctionnement valvulaire cardiaque sévère
• Phase I : les patients peuvent ne pas être diabétiques
• Phase II : Les patients peuvent être diabétiques, mais doivent avoir un diabète contrôlé (glycémie à jeun < 7,8 mmol/L)

• Le patient présente l'un des troubles de l'humeur suivants :

  • Antécédents médicalement documentés ou épisode dépressif majeur actif, trouble bipolaire (I ou II), trouble obsessionnel-compulsif, schizophrénie, antécédents de tentative ou d'idée suicidaire, ou idée d'homicide (risque immédiat de nuire à autrui)
  • ≥ Anxiété de grade CTCAE 3
  • score ≥ 10 au PHQ-9
  • score ≥ 15 sur l'échelle d'humeur GAD-7
  • le patient sélectionne une réponse positive de '1, 2, 3' à la question numéro 9 (idées suicidaires) dans le PHQ-9
• Métastases symptomatiques du système nerveux central. Les sujets présentant des signes ou des symptômes évocateurs de métastases cérébrales ne sont pas éligibles à moins que les métastases cérébrales ne soient exclues par la tomodensitométrie ou l'IRM.
• Patients ayant déjà reçu un traitement par un inhibiteur de l'EGFR ou de la PI3 kinase.
• Réception d'un agent thérapeutique expérimental dans la période de sevrage définie à la section 5.1.4 du protocole.
• Maladie pulmonaire restrictive sévère ou signes radiologiques pulmonaires de "maladie pulmonaire interstitielle" sur la radiographie pulmonaire de base qui, de l'avis de l'investigateur, représente une pathologie importante.
• Les patients présentant une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du BKM120 (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Patients incapables d'avaler des gélules.
• Patients prenant de puissants inhibiteurs/inducteurs du CYP3A (doivent avoir arrêté > 7 jours avant le jour 1) ou des doses thérapeutiques de warfarine comme les anticoagulants. Les patients peuvent recevoir de l'héparine de bas poids moléculaire si indiqué.
• Patients recevant un traitement chronique avec des stéroïdes ou un autre agent immunosuppresseur. Remarque : les applications topiques (par ex. éruption cutanée), les sprays inhalés (par ex. obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par ex. intra-articulaire) sont autorisés. Patients sous traitement stable de corticoïdes à faible dose (par ex. dexaméthasone 2 mg/jour, prednisolone 10 mg/jour) pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude sont éligibles.
• Inflammation ou infection oculaire en cours.

• Patients présentant des anomalies ophtalmologiques symptomatiques significatives (> grade 2) telles que :

  • Syndrome de sécheresse oculaire sévère
  • Kératoconjonctivite sèche
• Patients infectés par le VIH (test non obligatoire).