Obrazem řízená chirurgie pro stanovení okraje u rakoviny hlavy a krku s použitím konjugátu Cetuximab-IRDye800CW (ICON)

Chirurgie zůstává hlavním pilířem v léčbě spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC). Stav okraje je hlavním prognostickým faktorem lokální kontroly nádoru u chirurgicky léčeného HNSCC a určuje pooperační léčebnou strategii. Okraj ≤1 mm normální tkáně je považován za pozitivní okraj a vyžaduje buď reoperaci nebo pooperační chemoradiaci kombinací cisplatiny a 5-FU, což podstatně zvyšuje morbiditu. Okraje širší než 1 mm, ale menší než 5 mm vyžadují reoperaci, nebo pokud to není možné, pooperační radioterapii bez současného použití chemoterapie. V současné době není na operačním sále k dispozici žádná technologie, která by spolehlivě podporovala excizi nádoru z hlediska stavu okraje. Ve skutečnosti mohou chirurgové pouze kombinovat předoperační zobrazovací data s hmatovými a vizuálními informacemi během operace pro posouzení okrajů nádoru s omezenou přesností. Se zavedením molekulárních zobrazovacích technik využívajících fluorescenčních optických kontrastních činidel v blízké infračervené oblasti (NIR) spojených s cílovými sloučeninami se otevřely nové cesty pro intraoperační hodnocení nádorových okrajů. Indikátory jsou založeny na protilátkách namířených proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru-A, tj. bevacizumab-IRDye800CW, u pacientů s rakovinou prsu nebo proti receptoru epidermálního růstového faktoru, tj. cetuximab-IRDye800CW, u pacientů s HNSCC. První pokusy ukázaly, že systémové podávání těchto sloučenin je bezpečné a specifické pro nádor. Tato zjištění nás přiměla navrhnout tuto inovativní aplikaci v klinické studii pro intraoperační hodnocení nádorových okrajů během chirurgické léčby HNSCC pomocí cetuximab-IRDye800CW. Studie je dotována Nizozemskou nadací pro rakovinu.

Cíle Hlavním účelem je stanovit peroperační použití cetuximabu-IRDye800CW jako spolehlivého markeru reziduálního tumoru v resekčních okrajích po chirurgickém odstranění HNSCC. Cílem je stanovit pozitivní prediktivní hodnotu fluorescence cetuximab-IRDye800CW jako markeru pro tumor pozitivní resekční okraj.

Design studie Studie je navržena jako fáze 1-2, jednocentrová prospektivní průřezová diagnostická studie u pacientů s HNSCC, kteří vyžadují chirurgickou excizi. Nejprve bude provedena studie pro zjištění dávky u 9 pacientů s použitím 10, 25 a 50 mg cetuximabu-IRDye800CW se třemi pacienty na dávkovou kohortu. V první a jediné provedené studii na University of Alabama (UAB) s použitím cetuximabu-IRDye800CW při vizualizaci HNSCC byla zjištěna optimální dávka 25 mg/m2. Domníváme se proto, že v navrhovaném rozmezí bude nalezena dostatečná dávka. Nejoptimálnější dávka ze tří studovaných dávek bude použita ve druhé části studie, která bude zahrnovat kohortu 70 pacientů. Volba dávky cetuximabu-IRDye800CW bude vyvážením mezi nejnižší dávkou vs. klinicky použitelným poměrem tumoru k pozadí (TBR) na fluorescenčních snímcích.

Během druhé fáze studie budou na skupině 70 pacientů studovány okraje nádoru, aby se určila pozitivní prediktivní hodnota optického zobrazení pro identifikaci pozitivních okrajů. Na základě historických dat získaných z naší databáze HNSCC na UMCG předpokládáme v kohortě 70 pacientů alespoň 14 (20 %) pacientů s pozitivním okrajem a 90% míru nadměrné exprese EGFR. Očekáváme citlivost 90 % konjugátu cetuximab-IRDye800CW na základě míry nadměrné exprese EGFR, kterou budeme schopni změřit s dostatečnou přesností (95 % CI 60–96 %).

Populace studie Pacienti způsobilí pro zařazení by měli trpět spinocelulárním karcinomem v oblasti hlavy a krku (HNSCC), jehož léčba nádorů hlavy a krku UMCG doporučila chirurgické odstranění.

Postupy studie týkající se pacienta Podávání indikátoru: pacienti navštíví nemocnici čtyři dny před plánovanou operací jejich HNSCC. Cetuximab-IRDye800CW bude injikován pomalou infuzí a pacienti budou sledováni kvůli potenciálním vedlejším účinkům. Dávka bude buď 10, 25 nebo 50 mg cetuximabu-IRDye800CW, což je méně nebo rovna 10 % dávky cetuximabu při použití ke kurativní léčbě HNSCC (obvykle 400 mg/m2 nasycovací dávka a 250 mg/m2 udržovací dávka).

Předoperační fluorescenční zobrazování, spektroskopie a hodnocení koncentrace/stability indikátoru Pouze během fáze 1 podstoupí pacient předoperační zobrazení a spektroskopické měření jeden den před operací. Dále bude odebráno 6 krevních vzorků a tkáň bude odebrána v různém časovém bodě během studie pro posouzení koncentrace/stability indikátoru.

Intraoperační fluorescenční zobrazování a spektroskopie Cíl studie: Cílem je identifikovat spinocelulární karcinom jako fluorescenční skvrny na okraji resekčního vzorku tumoru nebo v lůžku rány u pacienta.

Parametry: Fluorescenční zobrazování a spektroskopie: Fluorescenční snímky poskytnou přehled o tom, kde se fluorescence cetuximabu-IRDye800CW nachází v resekčním vzorku a lůžku rány u pacientů. Intraoperační kamera je velmi citlivá na fluorescenci cetuximab-IRDye800CW. Jednou nevýhodou je, že na fluorescenčním snímku nelze stanovit přesnou hloubku, ze které je generován fluorescenční signál. Dále s největší pravděpodobností budou existovat fluorescenční signály pozadí z normální tkáně. Proto potvrzení fluorescenčního signálu na snímcích vyžaduje kvantifikaci fluorescenčního signálu. To lze provést pomocí spektroskopické techniky (MDSFR spektroskopie), která může kvantifikovat (v M/m3) specificky fluorescenci IRDye800CW umístěním hrotu vlákna do kontaktu s tkání. Tato spektroskopická technika má mělkou hloubku vzorkování 1-2 mm. Pokud je fluorescence generována z hlubších vrstev, signál spektroskopie bude nízký (pouze signál pozadí ze svalů, pojivové tkáně a slinných žláz). Pokud je fluorescenční signál IRDye800CW generován z nádoru v resekčním okraji, bude fluorescenční signál mnohem vyšší, protože nádorové buňky SCC nadměrně exprimují EGFR. Parametr, který bude stanoven, je prahová úroveň, při které lze spektroskopický signál cetuximab-IRDye800CW oddělit od mnohem vyšších spektroskopických signálů cetuximabu-IRDye800CW nahromaděného v nádoru.

Patologie: Vzorek nádoru bude zpracován pro histologii podle aktuálního standardu používaného v klinické onkologické péči. Bude poskytnuta diagnostika na okrajích, vybrané histologické znaky nezbytné pro klinické rozhodování. Vedle toho budou shromážděny fluorescenční snímky ze vzorku nádoru a biopsie. Šířka okraje a počet kladných okrajů budou zaznamenány a korelovány s umístěním fluorescenčních míst na okrajích. Z této kladné prediktivní hodnoty bude vypočítána.

Zátěž, rizika a přínosy spojené s účastí Zátěž - Časová investice: Pacienti musí absolvovat jednu návštěvu UMCG navíc čtyři dny před plánovanou operací, která zabere přibližně 2 hodiny. Obvykle jsou pacienti přijímáni den před plánovanou operací. Proto měření jeden den před operací nebude vyžadovat další časovou investici Zátěž-extra procedury: 1) Intravenózní podání cetuximabu-IRDye800CW. 2) Fluorescenční snímky budou pořízeny z nádoru jeden den před operací u první kohorty devíti pacientů. 3) Odhadovaná doba pořízení fluorescenčních snímků a spektroskopických měření je přibližně 30 minut. Proto se doba v celkové anestezii prodlouží. Obvyklá doba chirurgických výkonů pro odstranění HNSCC se pohybuje od 2 hodin do 15 hodin v závislosti na složitosti chirurgického výkonu. 4) z lůžka rány u pacienta, které existuje po excizi nádoru, budou v probíhající celkové anestezii odebrány biopsie pozitivních skvrn cetuximabu-IRDye800CW, jak je vidět na fluorescenčním zobrazení a potvrzeno spektroskopií.

Rizika: Byly hlášeny alergické reakce na cetuximab, ale to je považováno za nízké riziko. Žádná předklinická ani klinická studie neuvedla nežádoucí účinky vyšší než 2. stupně. v první studii s cetuximabem-IRDye800CW nebyly hlášeny žádné závažné příhody u šesti pacientů.

Přínos: Pacienti nebudou mít z této studie přímou výhodu. Operace bude plánována jako obvykle. Během operace nebudou učiněna žádná rozhodnutí na základě fluorescenčního zobrazení. Přínosem této studie bude stanovení užitečnosti cetuximabu-IRDye800CW během chirurgického zákroku k identifikaci okrajů obsahujících nádory. Výsledky těchto typů studií budou v budoucnu přinejmenším přínosné pro další pacienty s rakovinou. Klinické zkušenosti budou získány s fluorescenčně značenou protilátkou při intraoperačním hodnocení okraje během operace HNSCC.