Bezpečnost, snášenlivost a PK KX2-361 u subjektů w Adv. Malignity odolné vůči konvenčním terapiím

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Dospělí ve věku ≥ 18 let.

3. Pouze kohorta s eskalací dávky:

   Potvrzený pokročilý solidní nádor nebo lymfom, pro který neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná; subjekty s progresivními mozkovými metastázami jsou také způsobilé.

   NEBO Potvrzená histologická/cytologická hematologická malignita, která je refrakterní na/relaps po standardní terapii a/nebo ji netoleruje nebo pro kterou neexistuje žádná standardní terapie.

   NEBO Potvrzený gliom vysokého stupně (stupeň 3 a 4), který je relabující/refrakterní na standardní terapie a který má po radiační terapii progresivní onemocnění. Pacienti s jakýmkoliv počtem předchozích ošetření jsou povoleni.

   • Pouze kohorta rozšíření:

   Pacienti s gliomem vysokého stupně (stupeň 3 a 4), kteří jsou refrakterní na standardní terapie a kteří mají po radiační terapii progresivní onemocnění. Pacienti s jakýmkoliv počtem předchozích ošetření jsou povoleni.

4. ECOG výkonnostní stav 0-2, Karnofského výkonnostní stav ≥60 (pro subjekty s gliomem).
5. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů.

6. Následující laboratorní hodnoty:

   • ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
   • Krevní destičky ≥ 100 x 10⁹/l
   • Hemoglobin (Hgb) > 10 g/dl
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN
   • ALT a AST ≤ 3,0 x ULN (jedinci se známými jaterními metastázami mohou mít AST a ALT ≤ 5,0 x ULN)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (pomocí Cockcroftovy a Gaultovy metody) > 60 ml/min)
7. Ochota používat přijatelnou antikoncepci. Subjekty s potenciálem otěhotnět nebo oplodnit svého partnera musí souhlasit s dodržováním přijatelných metod antikoncepce, aby se zabránilo početí. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které se nezotavily na stupeň toxicity 0 nebo 1 z předchozí protirakovinné léčby nebo předchozích zkoumaných látek.
2. Subjekty, které dostaly zkoumané látky do 28 dnů od prvního dne studovaného léku.
3. Jedinci s primární malignitou CNS jinou než gliom vysokého stupně (3. nebo 4. stupeň)
4. Jedinci, kteří podstoupili rozsáhlou radiační terapii, včetně hrudní kosti, pánve, lopatek, obratlů nebo lebky, během 4 týdnů od prvního dne studovaného léku nebo dostali paliativní nízkodávkovou radiační terapii omezenou na končetiny během 1 týdne od prvního dne studovaného léku, nebo subjekty, které se nezotavily z vedlejších účinků takové terapie.
5. Subjekty, které v současné době užívají nebo dostávaly hormony (např. estrogen nebo progesteron) během 7 dnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Jsou přípustné analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).
6. Subjekty, které používají středně silné nebo silné modulátory CYP450 3A4 (s výjimkou antimykotik uvedených v příloze 2) během 5 poločasů před první dávkou studovaného léku.
7. Subjekty, které užívají léky na předpis nebo OTC léky (včetně například inhibitorů protonové pumpy, H2 antagonistů nebo uhličitanu vápenatého), které snižují nebo neutralizují žaludeční aciditu během 5 poločasů před první dávkou studovaného léku. Použití těchto léků pro podpůrnou péči po cyklu 1 je povoleno.
8. Subjekty, které měly velký chirurgický zákrok během 4 týdnů od prvního dne studovaného léku.
9. Jedinci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok na horním gastrointestinálním traktu nebo kteří mají v anamnéze zánětlivé onemocnění střev, malabsorpční syndrom nebo jiný zdravotní stav, který může interferovat s perorální absorpcí léku.
10. Subjekty s anamnézou střevní perforace, kolitidy, klinicky významného gastrointestinálního krvácení nebo střevní obstrukce během jednoho roku před zařazením.
11. Subjekty se známkami nebo příznaky jiných závažných onemocnění, včetně, ale bez omezení na: selhání koncového orgánu, závažná chronická onemocnění jiná než rakovina, poruchy koagulace, hemolytické stavy (např. srpkovitá anémie) nebo aktivní infekce, které podle názoru zkoušejícího , činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii.
12. Subjekty, které mají v anamnéze závažné srdeční nebo neurologické onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, anginy pectoris, symptomatického onemocnění koronárních tepen, nekontrolované hypertenze (v době vstupu do studie), městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) potvrdily významné abnormality srdečního převodu (včetně QTc > 0,45 s) nebo arytmie, infarkt myokardu během 12 měsíců, cerebrovaskulární příhody nebo přechodné ischemické ataky.
13. Další stavy, které by mohly ohrozit schopnost subjektu dodržovat protokol, včetně, ale bez omezení, demence, psychózy nebo jiné závažné psychiatrické poruchy.
14. Subjekty se známou anamnézou hepatitidy B nebo C nebo infekce lidské imunodeficience (HIV).
15. Subjekty, které vyžadují terapeutické dávky antikoagulancií.
16. Subjekty, které vyžadují použití faktorů stimulujících kolonie granulocytů (GCSF) pro profylaxi neutropenie.