Sicurezza, tollerabilità e PK di KX2-361 nei soggetti w Adv. Tumori refrattari alle terapie convenzionali

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Adulti ≥ 18 anni di età.

3. Solo coorte di aumento della dose:

   Tumore solido o linfoma avanzato confermato per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; sono ammessi anche i soggetti con metastasi cerebrali progressive.

   O Malignità ematologica istologica/citologica confermata refrattaria a/recidivante dopo e/o intollerante alle terapie standard o per la quale non esiste una terapia standard.

   O Glioma di alto grado confermato (grado 3 e 4) che è recidivato/refrattario alle terapie standard e che ha una malattia progressiva dopo la radioterapia. Sono ammessi pazienti con qualsiasi numero di trattamenti precedenti.

   • Solo coorte di espansione:

   Pazienti con glioma ad alto grado (grado 3 e 4) che sono refrattari alle terapie standard e che hanno una malattia progressiva dopo la radioterapia. Sono ammessi pazienti con qualsiasi numero di trattamenti precedenti.

4. Performance status ECOG di 0-2, Karnofsky Performance Status ≥60 (per soggetti con glioma).
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

6. I seguenti valori di laboratorio:

   • ANC ≥ 1,5 x 10⁹/L
   • Piastrine ≥ 100 x 10⁹/L
   • Emoglobina (Hgb) > 10 g/dL
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN
   • ALT e AST ≤ 3,0 x ULN (i soggetti con metastasi epatiche note possono avere AST e ALT ≤ 5,0 x ULN)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata (utilizzando il metodo Cockcroft e Gault) > 60 mL/min)
7. Disponibilità a utilizzare un controllo delle nascite accettabile. I soggetti con il potenziale per la gravidanza o la gravidanza del proprio partner devono accettare di seguire metodi di controllo delle nascite accettabili per evitare il concepimento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo.

Criteri di esclusione:

1. - Soggetti che non si sono ripresi alla tossicità di grado 0 o 1 da precedenti trattamenti antitumorali o precedenti agenti sperimentali.
2. - Soggetti che hanno ricevuto agenti sperimentali entro 28 giorni dal primo giorno del farmaco in studio.
3. Soggetti con tumore maligno primario del SNC diverso dal glioma ad alto grado (grado 3 o 4)
4. - Soggetti che hanno ricevuto un'ampia radioterapia, inclusi sterno, pelvi, scapole, vertebre o cranio, entro 4 settimane dal primo giorno del farmaco in studio o hanno ricevuto radioterapia palliativa a basso dosaggio limitata agli arti entro 1 settimana dal primo giorno del farmaco in studio, o soggetti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
5. - Soggetti che stanno attualmente assumendo o hanno ricevuto ormoni (ad es. estrogeni o progesterone) entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: sono consentiti analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).
6. - Soggetti che utilizzano modulatori 3A4 del CYP450 moderati o forti (ad eccezione degli agenti antifungini elencati nell'Appendice 2) entro 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio.
7. - Soggetti che utilizzano farmaci su prescrizione o da banco (inclusi, ad esempio, inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o carbonato di calcio) che riducono o neutralizzano l'acidità gastrica entro 5 emivite prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. L'uso di questi farmaci per la terapia di supporto dopo il ciclo 1 è consentito.
8. - Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal primo giorno di assunzione del farmaco in studio.
9. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico importante al tratto gastrointestinale superiore o che hanno una storia di malattia infiammatoria intestinale, sindrome da malassorbimento o altre condizioni mediche che possono interferire con l'assorbimento orale del farmaco.
10. - Soggetti con una storia di perforazione intestinale, colite, sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo o ostruzione intestinale entro un anno prima dell'arruolamento.
11. Soggetti con segni o sintomi di altre malattie principali inclusi, ma non limitati a: insufficienza d'organo terminale, malattie croniche maggiori diverse dal cancro, disturbi della coagulazione, condizioni emolitiche (ad es., anemia falciforme) o infezioni attive che, secondo l'opinione dello sperimentatore , rendono indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio.
12. - Soggetti che hanno una storia di malattie cardiache o neurologiche maggiori inclusi, ma non limitati a, angina pectoris, malattia coronarica sintomatica, ipertensione incontrollata (al momento dell'ingresso nello studio), insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) , anomalie significative della conduzione cardiaca confermate (incluso QTc > 0,45 sec) o aritmie, infarto del miocardio entro 12 mesi, accidenti cerebrovascolari o attacchi ischemici transitori.
13. Altre condizioni che potrebbero mettere a repentaglio la capacità del soggetto di conformarsi al protocollo, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, demenza, psicosi o altri gravi disturbi psichiatrici.
14. Soggetti con una storia nota di epatite B o C o infezione da immunodeficienza umana (HIV).
15. Soggetti che richiedono dosi terapeutiche di anticoagulanti.
16. Soggetti che richiedono l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti (GCSF) per la profilassi della neutropenia.