Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de KX2-361 en sujetos w Adv. Neoplasias malignas refractarias a las terapias convencionales

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Adultos ≥ 18 años de edad.

3. Solo cohorte de aumento de dosis:

   Tumor sólido avanzado confirmado o linfoma para el cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas; los sujetos con metástasis cerebrales progresivas también son elegibles.

   O Neoplasia maligna hematológica histológica/citológica confirmada que es refractaria a/recayó después y/o no tolera las terapias estándar o para la cual no existe una terapia estándar.

   O Glioma de alto grado confirmado (grado 3 y 4) que es recidivante/refractario a las terapias estándar y que tienen una enfermedad progresiva después de la radioterapia. Se permiten pacientes con cualquier número de tratamientos previos.

   • Solo cohorte de expansión:

   Pacientes con glioma de alto grado (grado 3 y 4) que son refractarios a las terapias estándar y que tienen una enfermedad progresiva después de la radioterapia. Se permiten pacientes con cualquier número de tratamientos previos.

4. Estado funcional ECOG de 0-2, estado funcional de Karnofsky ≥60 (para sujetos con glioma).
5. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

6. Los siguientes valores de laboratorio:

   • RAN ≥ 1,5 x 10⁹/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L
   • Hemoglobina (Hgb) > 10 g/dL
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
   • ALT y AST ≤ 3,0 x ULN (los sujetos con metástasis hepáticas conocidas pueden tener AST y ALT ≤ 5,0 x ULN)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (mediante el método de Cockcroft y Gault) > 60 ml/min)
7. Voluntad de usar un método anticonceptivo aceptable. Los sujetos con potencial de embarazo o fecundar a su pareja deben aceptar seguir métodos anticonceptivos aceptables para evitar la concepción. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que no se han recuperado hasta la toxicidad de Grado 0 o 1 de tratamientos anticancerígenos previos o agentes en investigación previos.
2. Sujetos que hayan recibido agentes en investigación dentro de los 28 días del primer día del fármaco del estudio.
3. Sujetos con neoplasia maligna primaria del SNC que no sea glioma de alto grado (Grado 3 o 4)
4. Sujetos que hayan recibido radioterapia extensa, incluido el esternón, la pelvis, los omóplatos, las vértebras o el cráneo, dentro de las 4 semanas posteriores al primer día del fármaco del estudio o que hayan recibido radioterapia de dosis baja paliativa limitada a las extremidades dentro de la semana posterior al primer día del fármaco del estudio, o sujetos que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
5. Sujetos que actualmente están tomando o han recibido hormonas (p. ej., estrógeno o progesterona) dentro de los 7 días de la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Los análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) están permitidos.
6. Sujetos que estén usando moduladores CYP450 3A4 moderados o fuertes (con la excepción de los agentes antifúngicos enumerados en el Apéndice 2) dentro de las 5 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Sujetos que están usando medicamentos recetados o de venta libre (incluidos, por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 o carbonato de calcio) que reducen o neutralizan la acidez gástrica dentro de las 5 vidas medias antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite el uso de estos medicamentos para la atención de apoyo después del ciclo 1.
8. Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas del primer día del fármaco del estudio.
9. Sujetos que se sometieron a una cirugía mayor en el tracto gastrointestinal superior o que tienen antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de malabsorción u otra afección médica que pueda interferir con la absorción oral del fármaco.
10. Sujetos con antecedentes de perforación intestinal, colitis, hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa u obstrucción intestinal en el año anterior a la inscripción.
11. Sujetos con signos o síntomas de otras enfermedades importantes, incluidas, entre otras: insuficiencia orgánica terminal, enfermedades crónicas importantes distintas del cáncer, trastornos de la coagulación, afecciones hemolíticas (p. ej., enfermedad de células falciformes) o infecciones activas que, en opinión del investigador , hacen que sea indeseable que el sujeto participe en el estudio.
12. Sujetos que tienen antecedentes de enfermedades cardíacas o neurológicas importantes, incluidas, entre otras, angina de pecho, enfermedad de las arterias coronarias sintomática, hipertensión no controlada (en el momento del ingreso al estudio), insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) , alteraciones significativas de la conducción cardíaca confirmadas (incluido QTc > 0,45 s) o arritmias, infarto de miocardio dentro de los 12 meses, accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos transitorios.
13. Otras condiciones que podrían poner en peligro la capacidad del sujeto para cumplir con el protocolo, incluidas, entre otras, demencia, psicosis u otro trastorno psiquiátrico importante.
14. Sujetos con antecedentes conocidos de hepatitis B o C o infección por inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Sujetos que requieren dosis terapéuticas de anticoagulantes.
16. Sujetos que requieren el uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos (GCSF) para la profilaxis de la neutropenia.