Karboplatina a paklitaxel s atezolizumabem nebo bez něj před operací u pacientů s nově diagnostikovaným, trojitě negativním karcinomem prsu stadia II-III

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky potvrzenou novou diagnózu rakoviny prsu
• Estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) < Allredovo skóre 3 nebo =< 5 % pozitivních barvicích buněk v invazivní složce nádoru (za předpokladu, že je pacientka léčena jako trojnásobně negativní karcinom prsu)
• Receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) negativní fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo imunohistochemickým (IHC) barvením 0 nebo 1+ podle pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
• Klinické stadium T2-T4c, jakýkoli primární nádor N, M0 podle American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydání klinického stagingu
• Vhodné pro neoadjuvantní chemoterapii
• Žádná předchozí léčba tohoto onemocnění
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 150 000/mcl
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru = < 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 3 x ULN
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli mít stabilní dávku)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPPT) = < 1,5 x ULN (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli mít stabilní dávku)
• Podávání atezolizumabu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryonální letality; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 180 dnů po poslední dávce paklitaxelu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB).

Kritéria vyloučení:

• Známé metastatické onemocnění
• Invazivní karcinom v kontralaterálním prsu

• Pacientky s předchozí anamnézou zhoubného nádoru jiného než prsu jsou způsobilé pouze tehdy, pokud splňují následující kritéria pro přeživší rakovinu: (1) a (2)

  • Podstoupil potenciálně kurativní terapii všech předchozích malignit
  • Je považován za prostý onemocnění po dobu alespoň 1 roku (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku)
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii; použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. osteoporóza) je povoleno
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako jiné látky použité ve studii

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření, aby se vyloučily oční projevy
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CT); je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Přijatá perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, den 1; pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický výkon během 28 dnů před 1. cyklem, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie s výjimkou plánované operace karcinomu prsu, která je součástí návrhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen); pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie
• Pacienti vyžadující léčbu inhibitorem RANKL (např. denosumab), kteří jej nemohou vysadit před léčbou atezolizumabem
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii (včetně symptomatické sinusové bradykardie) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezolizumab je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii