Adjuvantní léčba u vysoce rizikových pacientek s triple negativním karcinomem prsu s anti-PD-l1 protilátkou avelumabem (A-Brave)

Kritéria pro zařazení Stratum A (adjuvantní pacienti) a B (postneoadjuvantní pacienti)

1. Muži nebo ženy ve věku > 18 let
2. Podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní péče o pacienta
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Pacienti musí mít dokončenou léčbu s kurativním záměrem, včetně: chirurgického zákroku a adjuvantní chemoterapie.
5. Pacienti musí absolvovat adjuvantní chemoterapii zahrnující alespoň 3 cykly antracyklinové látky a 3 cykly taxanové látky. Vhodné jsou pacientky, které dostávaly dávkově-denzní režimy, a ti, kteří dostávali karboplatinu jako součást adjuvantní léčby.
6. Mezi dokončením poslední adjuvantní léčby (adjuvantní chemoterapie nebo operace) a randomizací nesmí uplynout více než 10 týdnů.

8. Normální funkce orgánů a kostní dřeně

1. Počet bílých krvinek (WBC) vyšší nebo rovný 2,5 x 109/l
2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 x 109/l
3. Absolutní počet lymfocytů vyšší nebo rovný 0,5 x 109/l
4. Počet krevních destiček větší nebo roven 100 x 109/l
5. Hemoglobin vyšší nebo rovný 9 g/dl
6. Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálního laboratorního rozmezí (ULN)

7. Adekvátní jaterní funkce definovaná hladinou celkového bilirubinu menší nebo rovnou 1,5 x ULN rozsahu a hladinami AST a ALT menší nebo rovnou 2,5 x ULN pro všechny subjekty. U pacientů se známým Gilbertovým syndromem budou akceptovány hladiny celkového bilirubinu nižší nebo rovné 2 x ULN rozmezí (s přímým bilirubinem nižším než ULN).

   9. Vysoce účinná antikoncepce (t.j. metody s mírou selhání menší než 1 % za rok) u mužů i žen, pokud existuje riziko početí (Poznámka: Účinky zkušební léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce definované v příloze A nebo jak je stanoveno v národních nebo místních směrnicích. Vysoce účinná antikoncepce musí být používána 28 dní před prvním podáním zkušební léčby, po dobu trvání zkušební léčby a alespoň 60 dní po ukončení zkušební léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, musí být o tom okamžitě informován ošetřující lékař).

   10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Inkluzní kritéria Stratum A (adjuvantní pacienti)

1. Nemetastázující, histologicky potvrzený primárně invazivní karcinom prsu
2. Triple negativní karcinom prsu: hormonální receptor negativní (ER < 10 % a PgR < 10 %) a HER2 negativní (IHC 0/1+ nebo ISH neamplifikované), jak je definováno místní patologickou laboratoří. V případě nesouladu mezi předoperační jádrovou biopsií a chirurgickým vzorkem musí být pro hodnocení zařazovacích kritérií zváženo hodnocení receptorů provedené na chirurgickém vzorku.
3. Dostupnost bloku fixovaného ve formalínu a zalitého v parafínu obsahujícího nádorovou tkáň nebo alespoň 7 neobarvených nádorových sklíček.
4. Adekvátně vyříznuté: pacientky musí podstoupit buď prs šetřící operaci nebo mastektomii/mastektomii bradavky nebo kůži šetřící mastektomii. Okraje resekovaného vzorku by neměly obsahovat invazivní tumor a duktální karcinom in situ (žádný inkoust na tumoru). V případě operace zachovávající prsa jsou vhodné pacientky s pozitivními okraji na lobulární karcinom in situ (LCIS) bez další resekce. Pro pacienty, kteří podstoupí mastektomii, jsou vhodní pacienti s mikroskopicky pozitivním hlubokým okrajem, za předpokladu, že podstoupí radioterapii hrudní stěny.

5. Pacienti museli mít disekci axilárních lymfatických uzlin pro hodnocení patologického stavu uzlin. Způsobilí budou pouze pacienti v jedné z následujících kategorií stádií:

   • pokud 4 nebo více metastatických lymfatických uzlin, jakýkoli pT
   • pokud 1 až 3 metastatické lymfatické uzliny, pT >2 cm
   • pokud nejsou žádné metastázy lymfatických uzlin, pT >5 cm

Kritéria pro zařazení:

Stratum B (postneoadjuvantní pacienti)

1. Nemetastázující histologicky potvrzený invazivní karcinom prsu.
2. Triple negativní karcinom prsu: hormonální receptor negativní (ER < 10 % a PgR < 10 %) a HER2 negativní (IHC 0/1+ nebo ISH neamplifikované), jak je definováno místní patologickou laboratoří. V případě nesouladu mezi diagnostickou jádrovou biopsií před léčbou a chirurgickým vzorkem musí být pro hodnocení zařazovacích kritérií zváženo hodnocení receptorů provedené na chirurgickém vzorku.

3. Adekvátně excidováno: pacienti by měli podstoupit adekvátní excizi tumoru po předoperační chemoterapii, což znamená chirurgické odstranění všech klinicky evidentních onemocnění v prsu a lymfatických uzlinách.

   1. Operace prsu: pacientky musí podstoupit buď operaci zachovávající prsa, nebo mastektomii/mastektomii bradavky či kůži šetřící mastektomii. Okraje resekovaného vzorku by neměly obsahovat invazivní tumor a duktální karcinom in situ (žádný inkoust na tumoru). V případě operace zachovávající prsa jsou vhodné pacientky s pozitivními okraji na lobulární karcinom in situ (LCIS) bez další resekce. Pro pacienty, kteří podstoupí mastektomii, jsou vhodní pacienti s mikroskopicky pozitivním hlubokým okrajem, za předpokladu, že podstoupí radioterapii hrudní stěny.
   2. Operace lymfatických uzlin:

   i. Po předoperační terapii je povolena disekce axily bez hodnocení sentinelové uzliny.

   ii. V případě pozitivních výsledků z aspirace tenkou jehlou, biopsie jádra nebo biopsie sentinelové uzliny provedené před předoperační terapií je nutné další chirurgické vyšetření axily po předoperační terapii.

   iii. Pokud byla biopsie sentinelové uzliny provedená před předoperační terapií negativní, není po předoperační terapii nutné další chirurgické vyšetření axily.

   iv. Sentinelová uzlina po předoperační terapii je povolena, pokud při diagnóze nebyl ultrasonograficky dokumentován žádný průkaz postižení axilární uzliny. Pokud je biopsie sentinelové uzliny po předoperační terapii negativní, není nutné další dodatečné chirurgické vyšetření axily. Pokud je biopsie sentinelové uzliny provedená po předoperační terapii pozitivní, doporučuje se další chirurgické vyšetření axily.

4. Patologický průkaz reziduálního invazivního karcinomu v prsu a/nebo axilárních lymfatických uzlinách na chirurgickém vzorku získaném po předoperační terapii (ypT1micN0, ypT1micN0i+, ypT0N0i+ budou vyloučeny).
5. Klinické stadium při prezentaci: T1-4, N0-3, M0 (Výjimka: Pacienti s tumory T1a/bN0 při prezentaci nebudou způsobilí).
6. Mezi datem poslední léčby (operace nebo pooperační chemoterapie, pokud je indikována) a datem randomizace nesmí uplynout více než 10 týdnů. V případě pozitivních okrajů po první intervenci vyžadující další resekci.
7. Dostupnost bloku fixovaného ve formalínu a zalitého v parafínu obsahujícího nádorovou tkáň nebo alespoň 7 neobarvených nádorových sklíček (vzorek nádoru z diagnostické jádrové biopsie získané před neoadjuvantní chemoterapií). V případě, že bude k dispozici pouze 7 neobarvených sklíček z bioptického vzorku, musí zkoušející zajistit, že vzorek obsahuje nádorovou tkáň provedením barvení hematoxylinem a eosinem.

Kritéria vyloučení: Stratum A (adjuvantní pacienti) & B (postneoadjuvantní pacienti)

1. Rakovina prsu stadia IV.
2. Anamnéza jakéhokoli předchozího (ipsi- a/nebo kontralaterálního) invazivního karcinomu prsu diagnostikovaného během 10 let.
3. Synchronní bilaterální karcinom prsu, pokud se oba nádory nepotvrdí jako triple negativní onemocnění.
4. Anamnéza zhoubných nádorů jiného než prsu během 5 let před vstupem do studie, kromě následujících: Carcinoma in situ (CIS) děložního čípku, CIS tlustého střeva, bazaliomy a spinocelulární karcinomy kůže.
5. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
6. Předchozí nebo současná léčba jakýmikoli jinými zkoumanými látkami.
7. Předchozí terapie s jakoukoli protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T-buněk (imunitní kontrolní body), jako je PD-1, PD-L1 nebo cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4).
8. Souběžná protinádorová léčba (například cytoredukční terapie, imunitní terapie nebo cytokinová terapie s výjimkou erytropoetinu)
9. Velký chirurgický zákrok z jakéhokoli důvodu do 4 týdnů od randomizace a/nebo pokud se subjekt plně nezotavil z chirurgického zákroku do 4 týdnů od randomizace.
10. Souběžná léčba všemi rostlinnými (alternativními) přípravky s imunostimulačními vlastnostmi (například extrakt ze jmelí) nebo o kterých je známo, že potenciálně interferují s funkcí hlavních orgánů (například hypericin).
11. Subjekty, které z jakéhokoli důvodu dostávají imunosupresiva (jako jsou steroidy), by měly být tyto léky vysazeny před zahájením zkušební léčby (s výjimkou subjektů s nedostatečností nadledvin, kteří mohou pokračovat v podávání kortikosteroidů ve fyziologické substituční dávce odpovídající ≤ 10 mg prednisonu denně ).

12. Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

    1. Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
    2. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní).

13. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky:

    1. Vhodné jsou jedinci s diabetem typu I, vitiligem, lupénkou, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
    2. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách ≤ 10 mg nebo ekvivalentního prednisonu denně.
    3. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
14. Podání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), je přijatelné.
15. Předchozí nebo pokračující podávání systémových steroidů pro zvládnutí akutního alergického jevu je přijatelné, pokud se předpokládá, že podávání steroidů bude dokončeno za 14 dní nebo že denní dávka po 14 dnech bude ≤ 10 mg denně ekvivalentního prednisonu.
16. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu).
17. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (klasifikační třída New York Heart Association ≥ II) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léky.
18. Všechna další významná onemocnění (například zánětlivé onemocnění střev), které by podle názoru výzkumníka mohly zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě.
19. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
20. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během zkoušky je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (například inaktivovaných vakcín proti chřipce).
21. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
22. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm > 1 NCI-CTCAE v 4.03 (s výjimkou radiodermatitidy stupně 2 a neuropatie stupně 2).
23. Současné těhotenství a/nebo laktace. Odmítnutí přijmout vhodné metody antikoncepce.

Stratum B (postneoadjuvantní pacienti)

1. Bez invazivního reziduálního onemocnění v prsu a axile při patologickém vyšetření po neoadjuvantní chemoterapii. ypT1micN0, ypT1micN0i+, ypT0N0i+ budou také vyloučeny.