Adjuváns kezelés magas kockázatú hármas negatív emlőrákos betegeknek az anti-PD-l1 Avelumab antitesttel (A-Brave)

Bevonási kritériumok A réteg (Adjuváns betegek) és B (Post-neoadjuváns betegek)

1. 18 év feletti férfi vagy női alanyok
2. Aláírt írásos, tájékozott beleegyezés, mielőtt bármilyen olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárást végrehajtanak, amely nem része a szokásos betegkezelésnek
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
4. A betegeknek be kell fejezniük a gyógyító szándékú kezelést, beleértve a műtétet és az adjuváns kemoterápiát.
5. A betegeknek adjuváns kemoterápiát kell végezniük, amely legalább 3 antraciklin és 3 taxán ágenst tartalmaz. Azok a betegek, akik dózissűrű kezelést kaptak, és azok, akik karboplatint kaptak adjuváns kezelés részeként, jogosultak.
6. Legfeljebb 10 hét telhet el az utolsó adjuváns kezelés (adjuváns kemoterápia vagy műtét) befejezése és a randomizálás között.

8. Normális szerv- és velőműködés

1. Fehérvérszám (WBC) legalább 2,5 x 109/l
2. Abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb vagy egyenlő, mint 1,5 x 109/l
3. Abszolút limfocitaszám 0,5 x 109/l vagy egyenlő
4. A vérlemezkeszám 100 x 109/l vagy annál nagyobb
5. Hemoglobin 9 g/dl vagy annál nagyobb
6. A szérum kreatininszintje a laboratóriumi normál tartomány felső határának 1,5-szerese vagy egyenlő

7. Megfelelő májfunkciót a teljes bilirubinszint 1,5-szerese a normálérték-tartomány 1,5-szerese és az AST- és ALT-szint kisebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határának 2,5-szerese. Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek esetén a teljes bilirubin szintje a normálérték felső határának 2-szeresénél kisebb vagy egyenlő (a direkt bilirubin szintje az ULN-nél kisebb).

   9. Nagyon hatékony fogamzásgátlás (pl. évi 1%-nál kisebb sikertelenségi arányú módszerek) férfiak és nők esetében, ha fennáll a fogamzás kockázata (Megjegyzés: A kísérleti kezelés hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; így a fogamzóképes nők és a férfiak bele kell egyeznie az A. függelékben meghatározott, vagy a nemzeti vagy helyi irányelvekben meghatározott rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába. Nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni 28 nappal az első próbakezelés beadása előtt, a próbakezelés időtartama alatt, és legalább 60 nappal a próbakezelés leállítása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesíteni kell a kezelőorvost.

   10. Az írásbeli, tájékozott beleegyezés megértésének képessége és aláírására való hajlandóság.

Bevonási kritériumok A réteg (Adjuváns betegek)

1. Nem metasztatikus, szövettanilag igazolt primer invazív emlőkarcinóma
2. Háromszoros negatív emlőrák: hormonreceptor negatív (ER < 10% és PgR < 10%) és HER2 negatív (IHC 0/1+ vagy ISH nem amplifikált), a helyi patológiai laboratórium meghatározása szerint. Abban az esetben, ha a preoperatív core-biopszia és a műtéti minta között eltérés mutatkozik, a befogadási kritériumok értékelésénél figyelembe kell venni a műtéti mintán végzett receptor értékelést.
3. Formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott blokk rendelkezésre állása, amely daganatszövetet vagy legalább 7 festetlen tumorlemezt tartalmaz.
4. Megfelelően kimetszett: a betegeknek vagy emlőmegtartó műtéten vagy mastectomián/bimbó- vagy bőrkímélő mastectomián kell átesni. A kimetszett minta szélein invazív tumor és in situ ductalis karcinóma mentes (nincs tinta a daganaton). Az emlőmegtartó műtét esetén a lobularis carcinoma in situ (LCIS) pozitív margója további reszekció nélkül is alkalmas. A mastectomián átesett betegek esetében a mikroszkopikusan pozitív mélyrésszel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy sugárterápiát kapjanak a mellkasfalon.

5. A betegeknek hónaljnyirokcsomó-disszekciót kell végezniük a patológiás csomók állapotának értékeléséhez. Csak az alábbi stádiumkategóriák egyikébe tartozó betegek jogosultak:

   • ha 4 vagy több áttétes nyirokcsomó van, bármely pT
   • ha 1-3 áttétes nyirokcsomó, pT >2 cm
   • ha nincs metasztatikus nyirokcsomó, pT >5 cm

Bevételi kritériumok:

B réteg (Post-neoadjuváns betegek)

1. Nem metasztatikus, szövettanilag igazolt invazív emlőkarcinóma.
2. Háromszoros negatív emlőrák: hormonreceptor negatív (ER < 10% és PgR < 10%) és HER2 negatív (IHC 0/1+ vagy ISH nem amplifikált), a helyi patológiai laboratórium meghatározása szerint. Abban az esetben, ha a kezelés előtti diagnosztikai magbiopszia és a műtéti minta között eltérés mutatkozik, a befogadási kritériumok értékelésénél figyelembe kell venni a műtéti mintán végzett receptor értékelést.

3. Megfelelően kimetszett: a preoperatív kemoterápia után a betegeknek megfelelő tumormetszést kell végezniük, ami az emlő és a nyirokcsomók összes klinikailag nyilvánvaló betegségének műtéti eltávolítását jelenti.

   1. Emlőműtét: a betegeknek emlőmegtartó műtéten vagy mastectomián/bimbó- vagy bőrkímélő mastectomián kell átesni. A kimetszett minta szélein invazív tumor és in situ ductalis karcinóma mentes (nincs tinta a daganaton). Az emlőmegtartó műtét esetén a lobularis carcinoma in situ (LCIS) pozitív margója további reszekció nélkül is alkalmas. A mastectomián átesett betegek esetében a mikroszkopikusan pozitív mélyrésszel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy sugárterápiát kapjanak a mellkasfalon.
   2. Nyirokcsomó műtét:

   én. A preoperatív terápia után a hónalj disszekciója őrcsomó-értékelés nélkül megengedett.

   ii. A preoperatív terápia előtt végzett finomtűs aspiráció, magbiopszia vagy őrcsomó-biopszia pozitív eredménye esetén a preoperatív terápiát követően a hónalj további sebészeti értékelése szükséges.

   iii. Ha a preoperatív terápia előtt végzett őrcsomó-biopszia negatív volt, a preoperatív terápia után nincs szükség a hónalj további sebészeti értékelésére.

   iv. A preoperatív terápia után a Sentinel csomópont felvétele megengedett, ha a diagnóziskor ultrahangvizsgálat nem dokumentálta a hónaljcsomó érintettségét. Ha a preoperatív terápia után az őrcsomó-biopszia negatív, a hónalj további sebészeti vizsgálatára nincs szükség. Ha a preoperatív terápia után végzett őrcsomó-biopszia pozitív, a hónalj további sebészeti vizsgálata javasolt.

4. Residualis invazív karcinóma kóros bizonyítéka az emlőben és/vagy a hónalj nyirokcsomóiban a preoperatív terápia után vett sebészeti mintán (ypT1micN0, ypT1micN0i+, ypT0N0i+ kizárva).
5. Klinikai stádium a bemutatáskor: T1-4, N0-3, M0 (Kivétel: A bemutatáskor T1a/bN0 daganatos betegek nem jogosultak).
6. Legfeljebb 10 hét telhet el az utolsó kezelés (ha szükséges, műtét vagy műtét utáni kemoterápia) és a randomizálás időpontja között. Pozitív marginok esetén az első további reszekciót igénylő beavatkozás után.
7. Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott blokk rendelkezésre állása, amely daganatszövetet vagy legalább 7 festetlen tumorlemezt tartalmaz (a neoadjuváns kemoterápia előtt kapott diagnosztikai magbiopsziából vett tumorminta). Abban az esetben, ha a bioptikus mintából csak 7 festetlen tárgylemez áll rendelkezésre, a vizsgálónak hematoxilin és eozin festéssel kell meggyőződnie arról, hogy a minta daganatszövetet tartalmaz.

Kizárási kritériumok: A réteg (adjuváns betegek) és B (post-neoadjuváns betegek)

1. IV. stádiumú emlőrák.
2. Bármely korábbi (ipsi- és/vagy kontralaterális) invazív emlőkarcinóma, amelyet 10 éven belül diagnosztizáltak.
3. Szinkron kétoldali emlőrák, kivéve, ha mindkét daganat hármas negatív betegségnek bizonyult.
4. Nem mellrákos megbetegedések a kórelőzményben a vizsgálatba való belépés előtti 5 éven belül, kivéve a következőket: méhnyak carcinoma in situ (CIS), vastagbél CIS, bazális sejtes és laphámsejtes bőrrák.
5. Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
6. Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett előzetes vagy egyidejű kezelés.
7. Előzetes terápia bármilyen T-sejt koregulátor fehérjét (immunellenőrző pontokat) célzó antitesttel/gyógyszerrel, mint például a PD-1, PD-L1 vagy citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4).
8. Egyidejű rákellenes kezelés (például citoreduktív terápia, immunterápia vagy citokinterápia, kivéve az eritropoetint)
9. Bármilyen okból jelentős műtét, a randomizálást követő 4 héten belül és/vagy ha az alany a randomizálást követő 4 héten belül nem gyógyult fel teljesen a műtétből.
10. Egyidejű kezelés minden olyan gyógynövény (alternatív) gyógyszerrel, amely immunstimuláló tulajdonságokkal rendelkezik (például fagyöngy kivonat), vagy amelyekről ismert, hogy potenciálisan befolyásolják a főbb szervek működését (például hipericin).
11. Azoknál az alanyoknál, akik bármilyen okból immunszuppresszív szereket (például szteroidokat) kapnak, csökkenteni kell ezeket a gyógyszereket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt (kivéve a mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegeket, akik folytathatják a kortikoszteroidok szedését fiziológiás helyettesítő dózisban, amely napi ≤ 10 mg prednizonnak felel meg ).

12. Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

    1. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára.
    2. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).

13. Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor:

    1. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő, immunszuppresszív kezelést nem igénylő alanyok jelentkezhetnek.
    2. A kortikoszteroidokkal történő hormonpótlásra szoruló alanyok jogosultak arra, hogy a szteroidokat csak hormonpótlás céljából adják be, napi ≤ 10 mg vagy azzal egyenértékű prednizon dózisban.
    3. A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
14. A szteroidok olyan úton történő beadása elfogadható, amelyről ismert, hogy minimális szisztémás expozíciót eredményez (topikus, intranazális, intraokuláris vagy inhalációs).
15. A szisztémás szteroidok korábbi vagy folyamatban lévő alkalmazása az akut allergiás jelenségek kezelésére mindaddig elfogadható, amíg a szteroidok beadása várhatóan 14 napon belül befejeződik, vagy a napi adag 14 nap után ≤ 10 mg/nap lesz. ekvivalens prednizont.
16. Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (3. fokozatú NCI-CTCAE v 4.03), bármely anamnézisben szereplő anafilaxia vagy kontrollálatlan asztma (azaz a részlegesen kontrollált asztma 3 vagy több jellemzője).
17. Klinikailag jelentős (vagyis aktív) kardiovaszkuláris betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association osztályozási osztály ≥ II), vagy súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
18. Minden egyéb jelentős betegség (pl. gyulladásos bélbetegség), amely a Vizsgáló véleménye szerint ronthatja az alany próbakezeléssel szembeni toleranciáját.
19. Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását.
20. Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák (például inaktivált influenza elleni vakcinák) beadását.
21. Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés.
22. Folyamatos toxicitás, amely a > 1. fokozatú NCI-CTCAE v 4.03 korábbi kezelésével kapcsolatos (kivéve a 2. fokozatú radiodermatitist és a 2. fokozatú neuropátiát).
23. Jelenlegi terhesség és/vagy szoptatás. A megfelelő fogamzásgátlási módszerek alkalmazásának megtagadása.

B réteg (Postneoadjuváns betegek)

1. A neoadjuváns kemoterápia utáni kóros vizsgálat során az emlőben és a hónaljban invazív reziduális betegség nincs. Az ypT1micN0, ypT1micN0i+, ypT0N0i+ szintén kizárásra kerül.