Adjuvanttihoito korkean riskin kolminkertaisesti negatiivisille rintasyöpäpotilaille anti-PD-l1-vasta-aineella Avelumab (A-Brave)

Sisällyskriteerit Stratum A (Adjuvanttipotilaat) ja B (Neoadjuvantin jälkeiset potilaat)

1. > 18-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt
2. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvää toimenpidettä, joka ei ole osa tavanomaista potilaan hoitoa
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
4. Potilaiden on saatava loppuun parantava hoito, mukaan lukien: leikkaus ja adjuvanttikemoterapia.
5. Potilaiden on saatava loppuun adjuvanttikemoterapia, joka sisältää vähintään 3 antrasykliinihoitokurssia ja 3 taksaanihoitokurssia. Potilaat, jotka saivat annostiheitä hoito-ohjelmia, ja ne, jotka saivat karboplatiinia osana adjuvanttihoitoa, ovat kelvollisia.
6. Viimeisen adjuvanttihoidon (adjuvanttikemoterapia tai leikkaus) ja satunnaistamisen välillä ei saa kulua enempää kuin 10 viikkoa.

8. Normaali elinten ja ytimen toiminta

1. Valkoveren määrä (WBC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 2,5 x 109/l
2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 109/l
3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 0,5 x 109/l
4. Verihiutaleiden määrä on suurempi tai yhtä suuri kuin 100 x 109/l
5. Hemoglobiini suurempi tai yhtä suuri kuin 9 g/dl
6. Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x laboratorionormaalin yläraja (ULN)

7. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään kokonaisbilirubiinitasolla, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN-alue ja ASAT- ja ALAT-tasot enintään 2,5 x ULN-arvot kaikilla koehenkilöillä. Potilaille, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiinitasot, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 2 x ULN (suora bilirubiini alle ULN), hyväksytään.

   9. Erittäin tehokas ehkäisy (esim. menetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa) sekä mies- että naispuolisille koehenkilöille, jos hedelmöittymisriski on olemassa (Huomautus: Koehoidon vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; siis hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet hänen on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, joka on määritelty liitteessä A tai kansallisissa tai paikallisissa ohjeissa. Erittäin tehokasta ehkäisyä on käytettävä 28 päivää ennen ensimmäistä koehoitoa, koehoidon ajan ja vähintään 60 päivää koehoidon lopettamisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, siitä on ilmoitettava välittömästi hoitavalle lääkärille.

   10. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Sisällyskriteerit Stratum A (Adjuvanttipotilaat)

1. Ei-metastaattinen, histologisesti vahvistettu primaarinen invasiivinen rintasyöpä
2. Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä: hormonireseptorinegatiivinen (ER < 10 % ja PgR < 10 %) ja HER2-negatiivinen (IHC 0/1+ tai ISH ei-amplifioitu), paikallisen patologialaboratorion määrittelemänä. Jos leikkausta edeltävän ydinbiopsian ja kirurgisen näytteen välillä on ristiriita, leikkausnäytteelle tehty reseptoriarviointi on otettava huomioon sisällyttämiskriteerien arvioinnissa.
3. Saatavilla on formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu lohko, joka sisältää kasvainkudosta tai vähintään 7 värjäämätöntä kasvainlevyä.
4. Riittävästi leikattu: potilaalle on täytynyt tehdä joko rintaa säästävä leikkaus tai rinnan/nännin tai ihoa säästävä mastektomia. Resektoidun näytteen reunoilla ei saa olla invasiivista kasvainta ja duktaalista karsinoomaa in situ (ei mustetta kasvaimessa). Rintaa säästävän leikkauksen tapauksessa potilaat, joiden marginaalit ovat positiivisia lobulaariselle karsinoomalle in situ (LCIS), ovat kelvollisia ilman lisäresektiota. Potilaille, joille tehdään mastektomia, potilaat, joiden mikroskooppinen positiivinen syvä marginaali ovat kelvollisia, edellyttäen, että he saavat sädehoitoa rintakehän seinämään.

5. Potilaille on täytynyt tehdä kainaloimusolmukkeiden dissektio patologisen solmutason arvioimiseksi. Vain johonkin seuraavista vaiheluokista kuuluvat potilaat ovat kelvollisia:

   • jos 4 tai useampi metastaattinen imusolmuke, mikä tahansa pT
   • jos 1-3 metastaattista imusolmuketta, pT >2 cm
   • jos ei metastaattisia imusolmukkeita, pT >5 cm

Sisällyttämiskriteerit:

Stratum B (Neoadjuvantin jälkeiset potilaat)

1. Ei-metastaattinen histologisesti vahvistettu invasiivinen rintasyöpä.
2. Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä: hormonireseptorinegatiivinen (ER < 10 % ja PgR < 10 %) ja HER2-negatiivinen (IHC 0/1+ tai ISH ei-amplifioitu), paikallisen patologialaboratorion määrittelemänä. Jos hoitoa edeltävän diagnostisen ydinbiopsian ja kirurgisen näytteen välillä on ristiriita, leikkausnäytteelle tehty reseptoriarviointi on otettava huomioon sisällyttämiskriteerien arvioinnissa.

3. Riittävästi leikattu: potilaille on pitänyt tehdä riittävä kasvainleikkaus preoperatiivisen kemoterapian jälkeen, mikä tarkoittaa kaikkien kliinisesti ilmeisten rinta- ja imusolmukkeiden sairauksien kirurgista poistamista.

   1. Rintaleikkaus: potilaille on täytynyt tehdä joko rintaa säästävä leikkaus tai rinnan/nännin tai ihoa säästävä rintaleikkaus. Resektoidun näytteen reunoilla ei saa olla invasiivista kasvainta ja duktaalista karsinoomaa in situ (ei mustetta kasvaimessa). Rintaa säästävän leikkauksen tapauksessa potilaat, joiden marginaalit ovat positiivisia lobulaariselle karsinoomalle in situ (LCIS), ovat kelvollisia ilman lisäresektiota. Potilaille, joille tehdään mastektomia, potilaat, joiden mikroskooppinen positiivinen syvä marginaali ovat kelvollisia, edellyttäen, että he saavat sädehoitoa rintakehän seinämään.
   2. Imusolmukkeiden leikkaus:

   i. Kainalon dissektio ilman vartiosolmukkeen arviointia on sallittu leikkausta edeltävän hoidon jälkeen.

   ii. Jos ennen leikkausta edeltävää hoitoa suoritetusta hienoneulaisesta aspiraatiosta, ydinbiopsiasta tai vartijasolmubiopsiasta saadaan positiivisia tuloksia, tarvitaan lisäkirurginen kainaloarviointi ennen leikkausta.

   iii. Jos ennen leikkausta suoritettu vartiosolmukkeen biopsia oli negatiivinen, kainalon ylimääräistä kirurgista arviointia ei tarvita preoperatiivisen hoidon jälkeen.

   iv. Vartiosolmukkeen antaminen leikkausta edeltävän hoidon jälkeen on sallittu, jos ultraäänitutkimuksella ei diagnosoinnin yhteydessä ole dokumentoitu todisteita kainalosolmun osallistumisesta. Jos vartiosolmukkeen biopsia preoperatiivisen hoidon jälkeen on negatiivinen, lisäkirurgista kainaloa ei tarvita. Jos preoperatiivisen hoidon jälkeen tehty vartiosolmukkeen biopsia on positiivinen, suositellaan kainalon lisäarviointia.

4. Patologiset todisteet jäljellä olevasta invasiivisesta karsinoomasta rinnoissa ja/tai kainaloiden imusolmukkeissa leikkausnäytteessä, joka on otettu ennen leikkausta (ypT1micN0, ypT1micN0i+, ypT0N0i+ jätetään pois).
5. Kliininen vaihe esittelyhetkellä: T1-4, N0-3, M0 (poikkeus: Potilaat, joilla on T1a/bN0-kasvaimia esityksen aikana, eivät ole kelvollisia).
6. Enintään 10 viikkoa voi kulua viimeisen hoidon päivämäärän (leikkaus tai leikkauksen jälkeinen solunsalpaajahoito, jos tarpeen) ja satunnaistamisen päivämäärän välillä. Positiiviset marginaalit ensimmäisen lisäresektiota vaativan toimenpiteen jälkeen.
7. Saatavilla on formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu lohko, joka sisältää kasvainkudosta tai vähintään 7 värjäämätöntä kasvainlevyä (kasvainnäyte diagnostisesta ydinbiopsiasta, joka on saatu ennen neoadjuvanttikemoterapiaa). Jos bioptisesta näytteestä on saatavilla vain 7 värjäämätöntä objektilasia, tutkijan on varmistettava, että näyte sisältää kasvainkudosta suorittamalla hematoksyliini- ja eosiinivärjäys.

Poissulkemiskriteerit: Stratum A (adjuvanttipotilaat) ja B (post-neoadjuvanttipotilaat)

1. IV vaiheen rintasyöpä.
2. Aiempi (ipsi- ja/tai kontralateraalinen) invasiivinen rintasyöpä, joka on diagnosoitu 10 vuoden sisällä.
3. Synkroninen kahdenvälinen rintasyöpä, ellei molemmat kasvaimet ole vahvistettu kolminkertaisesti negatiiviseksi sairaudeksi.
4. Muut kuin rintojen pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, paitsi seuraavat: kohdunkaulan karsinooma in situ (CIS), paksusuolen CIS, ihon tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä.
5. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
6. Aikaisempi tai samanaikainen hoito muiden tutkimusaineiden kanssa.
7. Aikaisempi hoito millä tahansa vasta-aineella/lääkkeellä, joka kohdistuu T-solujen yhteissäätelyproteiineihin (immuunitarkistuspisteet), kuten PD-1, PD-L1 tai sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni-4 (CTLA-4).
8. Samanaikainen syöpähoito (esimerkiksi sytoreduktiivinen hoito, immuunihoito tai sytokiinihoito paitsi erytropoietiini)
9. Suuri leikkaus mistä tahansa syystä, 4 viikon sisällä satunnaistamisesta ja/tai jos kohde ei ole täysin toipunut leikkauksesta 4 viikon kuluessa satunnaistamisesta.
10. Samanaikainen hoito kaikilla kasviperäisillä (vaihtoehtoisilla) lääkkeillä, joilla on immunostimuloivia ominaisuuksia (esimerkiksi misteliuute) tai joiden tiedetään mahdollisesti häiritsevän tärkeimpien elinten toimintaa (esimerkiksi hyperisiini).
11. Potilaiden, jotka saavat immunosuppressiivisia aineita (kuten steroideja) mistä tahansa syystä, tulee vähentää näiden lääkkeiden käytöstä ennen koehoidon aloittamista (lukuun ottamatta lisämunuaisten vajaatoimintaa sairastavia henkilöitä, jotka voivat jatkaa kortikosteroidien käyttöä fysiologisella korvausannoksella, joka vastaa ≤ 10 mg prednisonia päivässä ).

12. Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.

    1. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta.
    2. Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen).

13. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä:

    1. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi, hypo- tai hypertyroidisairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
    2. Potilaat, jotka tarvitsevat hormonikorvaushoitoa kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja annetaan vain hormonikorvaustarkoituksessa ja annoksina ≤ 10 mg tai vastaavaa prednisonia päivässä.
    3. Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
14. Steroidien antaminen reittiä, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistumiseen (paikallinen, intranasaalinen, silmänsisäinen tai inhalaatio), on hyväksyttävää.
15. Aiempi tai meneillään oleva systeemisten steroidien antaminen akuutin allergisen ilmiön hoitoon on hyväksyttävää niin kauan kuin steroidien antamisen odotetaan valmistuvan 14 päivässä tai vuorokausiannos 14 päivän jälkeen on ≤ 10 mg päivässä vastaavaa prednisonia.
16. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (aste ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai useampia osittain hallitun astman piirteitä).
17. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitusluokka ≥ II) tai vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
18. Kaikki muut merkittävät sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus), jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat heikentää tutkittavan koehoidon sietokykyä.
19. Mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.
20. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä avelumabiannoksesta ja tutkimuksen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden (esimerkiksi inaktivoitujen influenssarokotteiden) antamista.
21. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö.
22. Jatkuva toksisuus, joka liittyy aiempaan Grade > 1 NCI-CTCAE v 4.03 -hoitoon (lukuun ottamatta asteen 2 radiodermatiittia ja asteen 2 neuropatiaa).
23. Nykyinen raskaus ja/tai imetys. Kieltäytyminen riittävistä ehkäisymenetelmistä.

Stratum B (postneoadjuvanttipotilaat)

1. Ei invasiivista jäännössairautta rinnassa ja kainalossa patologisessa tutkimuksessa neoadjuvantin kemoterapian jälkeen. Myös ypT1micN0, ypT1micN0i+, ypT0N0i+ suljetaan pois.