Studie INTERCEPT krevního systému pro erytrocyty v oblastech s potenciálním rizikem infekcí přenášených transfuzí viru Zika (RedeS)

Fáze A

Na začátku studie budou pacienti osloveni, budou jim udělen souhlas, budou vyšetřeni z hlediska způsobilosti a budou randomizováni do jedné ze tří větví: Testovací nebo kontrolní erytrocyty:

• Krvácející nebo nekrvácející pacienti na začátku mohou být zařazeni do 28denního transfuzního období.
• Nekrvácející pacienti s chronickou anémií vyžadující opakovanou jednoduchou transfuzi na začátku studie mohou být zařazeni do prodlouženého období 28 dní + 6 měsíců.
• SCD na pravidelném opakovaném programu RCE na začátku může být zapsáno do 28denního + 6měsíčního období prodloužení, aby získalo 3 po sobě jdoucí procedury RCE.

Vhodní pacienti budou randomizováni a budou jim podávány transfuze studovaných červených krvinek (test nebo kontrola s poměrem 1:1) podle místních zvyklostí po dobu až 28 dnů podpory transfuzí. Po 28denním období akutní podpory transfuze budou pacientům podány transfuze konvenčních složek červených krvinek podle pokynů jejich ošetřujícího lékaře, pokud nebyli zařazeni na začátku do volitelného 6měsíčního prodlouženého období.

Nekrvácející pacienti na začátku vyžadující opakovanou transfuzi červených krvinek pro vrozenou nebo získanou chronickou anémii (např. srpkovitá anémie, talasémie, jiné hemoglobinopatie, myelodysplastický syndrom, aplastická anémie, chemoterapie nebo transplantace kmenových buněk atd.) se budou moci zúčastnit možnosti rozšíření po dobu až 6 měsíců k vyhodnocení pacientů vyžadujících opakovanou transfuzi pro chronickou anémii.

Kromě toho mohou být pacienti s SCD v pravidelném programu RCE na 2 nebo více klinických pracovištích zařazeni na začátku do 6měsíčního prodlouženého období, aby podstoupili celkem až 3 po sobě jdoucí postupy RCE.

Screening/nábor

Všichni potenciálně způsobilí pacienti v zúčastněných institucích budou osloveni se žádostí o souhlas se studií. Subjekty mladší 18 let budou vyžadovat souhlas subjektu a souhlas rodičů. Pro subjekty způsobilé k zápisu do možnosti 6měsíčního prodloužení by měl být souhlas/souhlas s prodloužením období získán při počátečním zápisu.

Pacientům, kteří souhlasí se studií, bude přiděleno identifikační číslo studie a podstoupí screening. Sběr dat a postupy screeningu budou zahrnovat:

Demografické údaje (věk, pohlaví), vitální funkce, výška, váha, indikace k předpokládané transfuzi, typ plánované operace (pokud existuje), lékařská a chirurgická anamnéza, transfuzní anamnéza, fyzikální vyšetření, komorbidní stavy, souběžné léky, hematologický panel (včetně kompletního krevní obraz), krevní skupina a Rh, nepřímý antiglobulinový test (IAT), biochemie krve, koagulační panel, přímý antiglobulinový test (DAT), imunitní reaktivita na IBS RBC (pokud jsou k dispozici), těhotenský test (je-li k dispozici). Jakmile jsou všechna screeningová hodnocení dokončena a je potvrzena způsobilost, může být subjekt randomizován.

U pacientů s SCD v pravidelném programu RCE, pokud jsou k dispozici v lékařském záznamu, by měly být zaznamenávány celkové koncentrace hemoglobinu, HbA, HbS a HgF před a po RCE po dobu až 6 měsíců před první transfuzí studie.

Pokud jsou v lékařském záznamu k dispozici výsledky z následujících hodnocení do 30 dnů před randomizací, mohou tato data sloužit jako data screeningu a hodnocení není nutné opakovat, pokud subjekt nepodstoupí transfuzi červených krvinek během 30denního období:

• panel hematologie (kompletní krevní obraz), panel chemie krve a koagulace
• krevní skupina a Rh
• IAT, DAT a imunitní reaktivita na IBS RBC
• vyšetření

Pokud dojde k transfuzi erytrocytů po odběrech krve specifických pro studii a provedeném hodnocení pro stanovení způsobilosti, ale před randomizací, subjekt může být randomizován a testy uvedené výše by se měly opakovat před první transfuzí studie.

Těhotenský test (pokud je to možné) musí být proveden do 7 dnů od randomizace.

Randomizace a zaslepení

Pro fázi A budou potenciálně způsobilí pacienti souhlasit a zahájí screening ve studii, aby byli posouzeni z hlediska vhodnosti pro jedno ze tří ramen studie a aby byla zvážena randomizace pro příjem testovacích nebo kontrolních červených krvinek. Pro elektronickou randomizaci vhodných pacientů bude použit interaktivní webový systém odezvy (IWRS).

Randomizace bude v poměru 1:1 Test:Kontrola pro příjem buď testovaných nebo kontrolních červených krvinek a stratifikována podle místa, výchozího stavu krvácení [indikace pro transfuzi červených krvinek kvůli aktivnímu krvácení (WHO stupeň 3 nebo 4, PŘÍLOHA 5) nebo pro anémii bez aktivního krvácení] a účast na volitelném prodloužení (ano/ne). Předpokládané chirurgické krvácení a plánovaná krevní ztráta/náhrada prostřednictvím RCE na začátku studie by měly být podle definice zahrnuty jako aktivní krvácení (stupeň ≥ 3). Randomizovaní pacienti, kteří do 28 dnů po randomizaci nedostanou žádné transfuze červených krvinek ve studii, budou ze studie vyřazeni a nahrazeni. U těchto pacientů nebudou shromažďovány další údaje. Po odhlášení mohou být tyto předměty znovu posouzeny z hlediska způsobilosti a opětovného zápisu.

Na konci screeningu bude stav způsobilosti pacienta vložen do systému elektronického sběru dat (EDC). Pokud bude vhodný, bude pacient randomizován. Pouze příslušní zaměstnanci krevní banky budou mít přístup k přidělení léčebného ramene. Štítky studijních RBC jednotek budou u testovacích a kontrolních produktů k nerozeznání. Zdravotnický personál a další, kteří se starají o zúčastněné pacienty, stejně jako sponzor (a delegáti) budou zaslepeni vůči přidělení léčby. Nezaslepení delegáti budou sledovat produkci složek RBC v určených krevních centrech.

Léčba

Randomizovaným pacientům budou podávány transfuze testovaných nebo kontrolních RBC komponent po dobu až 28 dnů v počátečním období akutních transfuzí a dalších 6 měsíců, pokud je subjekt zařazen do období volitelného prodloužení. Subjekty účastnící se volitelné rozšířené studie fáze A budou nadále dostávat stejný studijní článek (test nebo kontrolní RBC) jako v počátečním 28denním období studie. Po účasti na volitelném 6měsíčním prodlouženém období transfuzní podpory budou pacientům podány transfuze konvenčních složek červených krvinek podle pokynů jejich ošetřujícího lékaře.

Transfuzní epizoda červených krvinek je definována tak, že zahrnuje po sobě jdoucí jednotky červených krvinek transfundované do dalšího potransfuzního stanovení Hb s ≤ 12 hodinami mezi transfuzemi (od konce předchozí transfuzní složky do začátku další transfuzní složky).

Před první transfuzí studie je vyžadována potvrzená negativní imunitní reakce na IBS RBC a v každém časovém bodě je u pacienta proveden typ/Rh a screen (IAT) během 28denního období akutní transfuze nebo během prodlouženého období. Kompatibilita pro RBC antigeny bude potvrzena pomocí SOP místa před transfuzí studovaných RBC. V případě potvrzených fyziologicky aktivních protilátek proti IBS RBC nebo jakýchkoli předpokládaných nebo zdokumentovaných protilátek proti IBS RBC, které znemožňují další transfuzi se studovanými RBC, budou pacienti vyřazeni ze studijní léčby a podporováni konvenčními komponentami RBC a sledováni z důvodu bezpečnosti. Pacienti s protilátkami proti IBS RBC budou vyšetřeni na známky hemolýzy a budou pokračovat ve všech plánovaných návštěvách a monitorování bezpečnosti.

Pacienti s SCD v pravidelném programu RCE zařazení do 6měsíčního prodlouženého období dostanou 3 po sobě jdoucí procedury RCE se studijním RBC s intervalem 3–8 týdnů mezi procedurami RCE, jak určí jejich lékař.

Studie Assessment: Monitoring a Follow-up

Období akutní podpory transfuze (první studie transfuze do 28. dne nebo úmrtí) a volitelné období prodloužení (je-li použitelné).

Období akutní podpory transfuze bude zahrnovat 28 dní ode dne první transfuze studie (1. den) do dne 28, nebo úmrtí pacienta, plus dalších volitelných 6měsíčních transfuzních období pro ty pacienty, kteří vstoupili do prodlouženého období. Během těchto období dostanou pacienti tolik studovaných červených krvinek, kolik ošetřující lékař považuje za vhodné. Všechny AE, SAE, TR a neočekávané nepříznivé účinky zařízení budou shromažďovány počínaje zahájením první studie transfuze až do 28 dnů po poslední transfuzi studie. Vyšetřovatelé posoudí každý AE/SAE/TR a neočekávané nepříznivé účinky zařízení ve vztahu k erytrocytům, kterým byla podána transfuze. Transfuzní reakce budou klasifikovány podle definic v CDC NHSN Hemovigilance Module Surveillance Protocol (PŘÍLOHA 1, 2 & 3) a budou zachyceny v eCRF, a pokud se budou rutinně používat, v CDC NHSN Biovigilance Component/Hemovigilance Module (www. cdc.gov/nhsn).

Nejbližší vitální známky v lékařském záznamu budou shromážděny před a po každé studijní transfuzi. Hodnota hemoglobinu subjektu bude shromážděna z lékařského záznamu, nebo pokud nebude k dispozici, bude vzorek studie předložen k testování před a po každé epizodě transfuze studie do 15 minut až 24 hodin po skončení epizody transfuze a před další transfuze červených krvinek.

Relevantní doprovodné léky užívané během studie a transfuze krevních produktů budou zaznamenány s indikací, celkovou denní dávkou a datem podání léku.

Během období akutní podpory transfuze podstoupí pacienti před každou epizodou transfuze následující vyšetření: vitální funkce, AE, TR, SAE a neočekávané nepříznivé účinky na zařízení, komorbidní stavy, krevní vzorky pro bezpečnostní laboratoře (kompletní krevní obraz, panel biochemie krve) , IAT a imunitní reaktivita na IBS RBC. Vzorky mohou být použity pro další výzkumné testy in vitro, jak je požadováno k potvrzení infekcí zprostředkovaných patogeny přenášenými transfuzí.

Test imunitní reaktivity na IBS RBCs bude proveden a výsledkem bude pokaždé, když se IAT provede během 28denní akutní a 6měsíční prodloužené transfuzní podpory.

U pacientů s SCD, kteří podstupují pravidelnou RCE, by měly být vyhodnoceny následující parametry před a 15 minut až 4 hodiny po každém postupu RCE:

• Kompletní krevní obraz včetně Hb a retikulocytů; a podíl (%) HbS, HbA a HbF.
• Koagulační panel (INR, PT, aPTT).
• Zmrazený vzorek plazmy pro stanovení koncentrací S-300 a GSH.

Den 14 ± 7 dní po každé proceduře RCE u pacientů s SCD podstupujících pravidelnou RCE:

• Kompletní krevní obraz včetně Hb a retikulocytů; a podíl (%) HbS, HbA a HbF.

Sledovací období (28 a 75 dní po poslední transfuzi studie) pro všechny pacienty, kteří dostali transfuzi:

Pro účely následných návštěv v den 28 (± 7 dní) a den 75 (± 15 dní) je dnem 1 období sledování den po poslední transfuzi studie, buď v počátečním 28denním akutním období transfuze nebo, je-li subjekt zadán, v období volitelného prodloužení.

28. den (± 7 dní) po poslední transfuzi studie (nebo před první RCE po studii s konvenčními erytrocyty u pacientů v pravidelném programu RCE):

Budou odebírány vitální funkce a vzorky krve pro:

1. Rutinní bezpečnostní laboratoře (kompletní krevní obraz, panel chemie krve, hematologický panel a panel koagulace)
2. DAT a IAT
3. Test imunitní reaktivity na IBS RBC

4. U pacientů s SCD, kteří podstupují pravidelnou RCE:

   • Kompletní krevní obraz včetně Hb a retikulocytů; a podíl (%) HbS, HbA a HbF.
   • Zmrazený vzorek plazmy pro stanovení koncentrací S-300 a GSH.

Všechny AE, SAE, TR a neočekávané nepříznivé účinky zařízení budou přezkoumány a zaznamenány pro období od první transfuze studie do 28 dnů po poslední transfuzi studie.

Konec návštěvy studie (den 75 ± 15 dní) pro všechny pacienty s transfuzí:

75. den (± 15 dní) po poslední transfuzi studie buď v počátečním 28denním akutním transfuzním období nebo po prodlouženém období, bude odebrán vzorek krve pro DAT a test imunitní reaktivity na IBS RBC.