INTERCEPT Blood System for RBCs Study in regio's met een potentieel risico op Zika-virustransfusie-overdraagbare infecties (RedeS)

Fase A

Patiënten zullen worden benaderd, goedgekeurd, gescreend op geschiktheid en gerandomiseerd om ofwel test- of controle-RBC's te ontvangen in een van de drie armen aan het begin van het onderzoek:

• Bloedende of niet-bloedende patiënten bij baseline kunnen worden opgenomen in de transfusieperiode van 28 dagen.
• Niet-bloedende patiënten bij baseline met chronische anemie die herhaalde eenvoudige transfusies vereisen, kunnen worden opgenomen in de verlengingsperiode van 28 dagen + 6 maanden.
• SCD op een regelmatig herhaald RCE-programma bij aanvang kan worden ingeschreven voor een verlengingsperiode van 28 dagen +6 maanden om 3 opeenvolgende RCE-procedures te ondergaan.

Geschikte patiënten worden gerandomiseerd en getransfundeerd met studie-RBC's (Test of Controle met een verhouding van 1:1) volgens lokale praktijken voor maximaal 28 dagen transfusieondersteuning. Na de ondersteuningsperiode van 28 dagen voor acute transfusie krijgen patiënten een transfusie met conventionele RBC-componenten zoals aangegeven door hun behandelend arts, tenzij ze bij baseline waren ingeschreven in de optionele verlengingsperiode van 6 maanden.

Niet-bloedende patiënten bij baseline die herhaalde RBC-transfusie nodig hebben voor congenitale of verworven chronische anemie (bijv. sikkelanemie, thalassemie, andere hemoglobinopathieën, myelodysplastisch syndroom, aplastische anemie, chemotherapie of stamceltransplantatie etc.) komen in aanmerking voor deelname aan een verlengingsoptie gedurende maximaal 6 maanden om patiënten te evalueren die herhaalde transfusies nodig hebben voor chronische bloedarmoede.

Bovendien kunnen SCD-patiënten die een regulier RCE-programma volgen op 2 of meer klinische locaties bij baseline worden ingeschreven in de verlengingsperiode van 6 maanden om in totaal maximaal 3 opeenvolgende RCE-procedures te ondergaan.

Screening/werving

Alle mogelijk in aanmerking komende patiënten bij deelnemende instellingen zullen worden benaderd voor toestemming voor de studie. Proefpersonen jonger dan 18 jaar hebben toestemming van de proefpersoon en toestemming van de ouders nodig. Voor proefpersonen die in aanmerking komen voor inschrijving in de optie voor een verlengingsperiode van 6 maanden, moet toestemming/instemming voor de verlengingsperiode worden verkregen bij de eerste inschrijving.

Patiënten die instemmen met de studie krijgen een studie-ID-nummer toegewezen en ondergaan een screening. Het verzamelen van screeningsgegevens en procedures omvatten:

Demografische gegevens (leeftijd, geslacht), vitale functies, lengte, gewicht, indicatie voor verwachte transfusie, type geplande operatie (indien van toepassing), medische en chirurgische geschiedenis, transfusiegeschiedenis, lichamelijk onderzoek, comorbide aandoeningen, gelijktijdige medicatie, hematologiepanel (inclusief volledig bloedbeeld), bloedgroep en Rh, indirecte antiglobulinetest (IAT), bloedchemie, stollingspanel, directe antiglobulinetest (DAT), immuunreactiviteit op IBS RBC's (indien beschikbaar), zwangerschapstest (indien van toepassing). Zodra alle screeningbeoordelingen zijn voltooid en de geschiktheid is bevestigd, kan het onderwerp worden gerandomiseerd.

Voor SCD-patiënten die een regulier RCE-programma volgen, moeten, indien beschikbaar in het medisch dossier, de pre- en post-RCE totale hemoglobine-, HbA-, HbS- en HgF-concentraties worden geregistreerd tot 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoekstransfusie.

Als de resultaten van de volgende beoordelingen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie beschikbaar zijn in het medisch dossier, kunnen die gegevens dienen als screeninggegevens en hoeven de beoordelingen niet te worden herhaald, tenzij de proefpersoon een RBC-transfusie heeft gehad in de periode van 30 dagen:

• hematologiepanel (volledig bloedbeeld), bloedchemie en coagulatiepanel
• bloedgroep en Rh
• IAT, DAT en immuunreactiviteit voor IBS RBC's
• fysiek onderzoek

Als een erytrocytentransfusie plaatsvindt nadat voor de studie specifieke bloedafnames en beoordelingen zijn uitgevoerd om te bepalen of ze in aanmerking komen, maar voorafgaand aan randomisatie, kan de proefpersoon worden gerandomiseerd en moeten de hierboven vermelde tests worden herhaald voorafgaand aan de eerste studietransfusie.

Een zwangerschapstest (indien van toepassing) moet binnen 7 dagen na randomisatie worden uitgevoerd.

Randomisatie en blindering

Voor stadium A zullen mogelijk in aanmerking komende patiënten toestemming krijgen en beginnen met de screening in het onderzoek om te worden beoordeeld of ze in aanmerking komen voor een van de drie onderzoeksarmen en om in aanmerking te komen voor randomisatie om test- of controle-RBC's te ontvangen. Er zal een Interactive Web Response System (IWRS) worden gebruikt voor elektronische randomisatie van in aanmerking komende patiënten.

De randomisatie vindt plaats in een verhouding van 1:1 van test:controle om ofwel test- of controle-RBC's te ontvangen, en gestratificeerd naar locatie, baseline bloedingsstatus [indicatie voor RBC-transfusie als gevolg van actieve bloeding (WHO graad 3 of 4, BIJLAGE 5) of voor bloedarmoede zonder actieve bloeding], en deelname aan de optionele verlengingsperiode (ja/nee). Verwachte chirurgische bloedingen en gepland bloedverlies/vervanging via RCE bij aanvang moeten per definitie worden opgenomen als actieve bloedingen (graad ≥3). Gerandomiseerde patiënten die gedurende 28 dagen na randomisatie geen RBC-transfusies van het onderzoek hebben ontvangen, worden uit het onderzoek teruggetrokken en vervangen. Voor deze patiënten worden geen aanvullende gegevens verzameld. Deze onderwerpen kunnen na intrekking opnieuw worden beoordeeld op geschiktheid en herinschrijving.

Aan het einde van de screening wordt de geschiktheidsstatus van de patiënt ingevoerd in het elektronische gegevensregistratiesysteem (EDC). Indien geschikt, wordt de patiënt gerandomiseerd. Alleen het juiste personeel van de bloedbank heeft toegang tot de toewijzing van de behandelingsarm. Labels van studie-RBC-eenheden zijn niet te onderscheiden voor test- en controleproducten. Medisch personeel en anderen die voor deelnemende patiënten zorgen, evenals de sponsor (en afgevaardigden) zullen blind zijn voor de behandelingsopdracht. Niet-geblindeerde afgevaardigden zullen de productie van de RBC-componenten in aangewezen bloedcentra volgen.

Behandeling

Gerandomiseerde patiënten krijgen een transfusie met test- of controle-RBC-componenten gedurende maximaal 28 dagen in de initiële acute transfusieperiode en nog eens 6 maanden als de proefpersoon wordt opgenomen in de optionele verlengingsperiode. Proefpersonen die deelnemen aan het optionele verlengde onderzoek van fase A blijven hetzelfde onderzoeksartikel (Test- of controle-RBC) ontvangen als in hun initiële studieperiode van 28 dagen. Na deelname aan de optionele verlengde transfusieondersteuningsperiode van 6 maanden, krijgen patiënten een transfusie met conventionele RBC-componenten zoals aangegeven door hun behandelend arts.

Een RBC-transfusie-episode wordt gedefinieerd als opeenvolgende getransfundeerde RBC-eenheden tot de volgende post-transfusie Hb-bepaling met ≤12 uur tussen transfusies (vanaf het einde van een eerder getransfundeerde component tot het begin van een volgende getransfundeerde component).

Een bevestigde negatieve immuunreactie op IBS RBC is vereist voorafgaand aan de eerste onderzoekstransfusie en op elk tijdstip wordt een Type/Rh en Screen (IAT) uitgevoerd voor een patiënt binnen de acute transfusieperiode van 28 dagen of tijdens de verlengingsperiode. Compatibiliteit met RBC-antigenen zal worden bevestigd met behulp van de SOP's van de locatie voorafgaand aan transfusie van onderzoeks-RBC's. In het geval van bevestigde fysiologisch actieve antilichamen tegen IBS RBC of enige veronderstelde of gedocumenteerde antilichamen tegen IBS RBC die verdere transfusie met onderzoeks-RBC's uitsluiten, zullen patiënten worden teruggetrokken uit de onderzoeksbehandeling en worden ondersteund met conventionele RBC-componenten en voor de veiligheid worden gevolgd. Patiënten met antilichamen tegen IBS RBC zullen worden onderzocht op tekenen van hemolyse en zullen doorgaan met alle geplande bezoeken en veiligheidsmonitoring.

SCD-patiënten met een regulier RCE-programma die deelnemen aan de verlengingsperiode van 6 maanden zullen 3 opeenvolgende RCE-procedures met RBC-onderzoek ondergaan met een interval van 3-8 weken tussen RCE-procedures, zoals bepaald door hun arts.

Studiebeoordelingen: monitoring en follow-up

Acute transfusieondersteuningsperiode (eerste studietransfusie tot en met dag 28 of overlijden) en de optionele verlengingsperiode (indien van toepassing).

De ondersteuningsperiode voor acute transfusie omvat 28 dagen vanaf de dag van de eerste onderzoekstransfusie (dag 1) tot en met dag 28, of het overlijden van een patiënt, plus een aanvullende optionele transfusieperiode van 6 maanden voor de patiënten die in de verlengingsperiode zijn opgenomen. Gedurende deze periodes zullen patiënten zoveel onderzoeks-RBC's ontvangen als de behandelend arts nodig acht. Alle AE's, SAE's, TR's en onverwachte bijwerkingen van het hulpmiddel worden verzameld vanaf het begin van de eerste studietransfusie tot 28 dagen na de laatste studietransfusie. De onderzoekers zullen elke AE/SAE/TR en onverwachte nadelige apparaateffecten beoordelen op relatie tot de getransfundeerde studie-RBC's. Transfusiereacties worden geclassificeerd volgens de definities in het CDC NHSN Hemovigilance Module Surveillance Protocol (APPENDIX 1, 2 & 3) en worden vastgelegd in de eCRF en, indien routinematig gebruikt, in de CDC NHSN Biovigilance Component/Hemovigilance Module (www. cdc.gov/nhsn).

De meeste nabije vitale functies in het medisch dossier zullen vóór en na elke onderzoekstransfusie worden verzameld. De hemoglobinewaarde van de proefpersoon zal worden verzameld uit het medisch dossier, of indien niet beschikbaar, zal een onderzoeksmonster worden ingediend voor onderzoek, voorafgaand aan en na elke onderzoekstransfusie-episode binnen 15 minuten tot 24 uur na het einde van de transfusie-episode en vóór de volgende RBC-transfusie.

Relevante gelijktijdige medicijnen die tijdens het onderzoek zijn ingenomen en bloedproducten die zijn getransfundeerd, worden geregistreerd met indicatie, totale dagelijkse dosis en datums van medicijntoediening.

Tijdens de ondersteuningsperiode voor acute transfusie ondergaan patiënten voorafgaand aan elke transfusie-episode de volgende beoordelingen: vitale functies, AE's, TR's, SAE's en onverwachte bijwerkingen van het hulpmiddel, comorbide aandoeningen, bloedmonsters voor veiligheidslaboratoria (volledig bloedbeeld, bloedchemiepanel) , IAT en immuunreactiviteit tegen IBS RBC's. Monsters kunnen worden gebruikt voor aanvullende in-vitro-onderzoekstests die nodig zijn om door transfusie overgedragen pathogeen-gemedieerde infecties te bevestigen.

Elke keer dat een IAT wordt uitgevoerd binnen de 28 dagen durende acute en 6 maanden durende extensietransfusieondersteuningsperiode zal een immuunreactiviteit op IBS RBC's-test worden uitgevoerd en resulteren.

Voor SCD-patiënten die regelmatig RCE ondergaan, moeten de volgende parameters worden beoordeeld vóór en 15 minuten tot 4 uur na elke RCE-procedure:

• Volledig bloedbeeld inclusief Hb en reticulocyten; en aandeel (%) van HbS, HbA en HbF.
• Coagulatiepaneel (INR, PT, aPTT).
• Plasma-bevroren monster voor bepaling van S-300- en GSH-concentraties.

Dag 14 ±7 dagen na elke RCE-procedure voor SCD-patiënten die regelmatig RCE ondergaan:

• Volledig bloedbeeld inclusief Hb en reticulocyten; en aandeel (%) van HbS, HbA en HbF.

Follow-upperiode (28 en 75 dagen na laatste onderzoekstransfusie) voor alle getransfundeerde patiënten:

Voor de follow-upbezoeken van dag 28 (± 7 dagen) en dag 75 (± 15 dagen) is dag 1 van de follow-upperiode de dag na de laatste onderzoekstransfusie, ofwel in de eerste 28 dagen acute transfusieperiode of, als de proefpersoon is ingevoerd, in de optionele verlengingsperiode.

Dag 28 (± 7 dagen) na de laatste onderzoekstransfusie (of vóór de eerste post-studie RCE met conventionele RBC's bij patiënten met een regulier RCE-programma):

Er worden vitale functies verzameld en er worden bloedmonsters afgenomen voor:

1. Routinematige veiligheidslaboratoria (volledig bloedbeeld, bloedchemie-panel, hematologie-panel en coagulatie-panel)
2. DAT en IAT
3. Immuunreactiviteitstest voor IBS RBC

4. Voor SCD-patiënten die regelmatig RCE ondergaan:

   • Volledig bloedbeeld inclusief Hb en reticulocyten; en aandeel (%) van HbS, HbA en HbF.
   • Plasma-bevroren monster voor bepaling van S-300- en GSH-concentraties.

Alle AE's, SAE's, TR's en onverwachte bijwerkingen van het hulpmiddel zullen worden beoordeeld en geregistreerd voor de periode vanaf de eerste studietransfusie tot 28 dagen na de laatste studietransfusie.

Einde van studiebezoek (dag 75 ±15 dagen) voor alle getransfundeerde patiënten:

Dag 75 (± 15 dagen) na de laatste studietransfusie ofwel in de eerste acute transfusieperiode van 28 dagen ofwel na de verlengingsperiode wordt bloed afgenomen voor een DAT en immuunreactiviteitstest voor IBS RBC.