Bezpečnost a účinnost přípravku Tegavivint u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas (ICF)
2. Muž nebo žena, ve věku 18 let a více

3. Histologicky a/nebo cytologicky prokázaný metastatický kolorektální adenokarcinom (všechny ostatní histologické typy jsou vyloučeny)

   a. Status RAS, BRAF a MSI/dMMR (nedostatek opravy párování) musí být u každého pacienta zdokumentován.

4. Progrese onemocnění nebo intolerance k ≥ 2 liniím systémové terapie pro pokročilé/metastatické onemocnění, včetně následujících předchozích terapií, pokud nejsou kontraindikovány: režimy založené na fluoropyrimidinu, oxaliplatínu a irinotekanu, terapie anti-vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF) a pokud je RAS wild-type, terapie anti-epidermálním růstovým faktorem receptoru (EGFR).

   1. Předchozí léčba trifluridin-tipiracilem nebo fruquintinibem je povolena
   2. Pacienti s nádory mutovanými v BRAF museli být léčeni inhibitorem BRAF
   3. Pacienti s nádory s vysokou mikrosatelitní nestabilitou nebo s deficitem opravy párování museli být léčeni inhibitory imunitních kontrolních bodů
5. Měřitelné onemocnění podle definice RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti nebo v oblasti podrobené jiné lokoregionální terapii mohou být považovány za měřitelné, pokud byla v takových lézích prokázána progrese.
6. Ochota a schopnost poskytnout nádorové biopsie během screeningu a během léčby. V rámci studie jsou vyžadovány biopsie považované za nízkorizikové, středně rizikové výkony jsou volitelné a žádné vysoce rizikové výkony nejsou povoleny.
7. Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 před první dávkou zkoumaného přípravku

8. Pacienti musí mít během screeningu, provedeného místními laboratořemi do 7 dnů před první dávkou zkoumaného přípravku, funkci orgánů a kostní dřeně definovanou níže:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   2. Trombocyty ≥ 100 × 10⁹/L; bez transfuze v průběhu 7 dnů před screeningovým laboratorním vyšetřením
   3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Celkový bilirubin ≤ horní hranice normálu (ULN)
   5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN, pokud jsou abnormality jaterních funkcí způsobeny základní jaterní metastázou
   6. Ledvinná funkce
   1. Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 mL/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice s použitím skutečné tělesné hmotnosti, nebo
   2. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 50 mL/min/1,73 m² podle rovnice CKD-EPI pro kreatinin (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration), nebo
   3. Naměřená clearance kreatininu ≥ 50 mL/min
   4. Poznámka: Pokud je odhadovaná CrCl nebo eGFR abnormální, lze získat přesné měření 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.

   g. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační terapii, pokud je pacient v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií h. Bílkovina v moči <100 µg při vyšetření moči nebo 24hodinová bílkovina v moči < 2 gramy

9. Vylučovací nebo regenerační období před 1. dnem 1. cyklu:

   1. Alespoň 21 dnů od poslední dávky předchozí systémové protinádorové léčby
   2. Alespoň 14 dnů od paliativní radioterapie (≤ 10 frakcí nebo celková dávka ≤30 gray [Gy]) na extrahepatické nádorové léze nebo alespoň 28 dnů od radioterapie > 30 Gy
   3. Alespoň 28 dnů od lokální nebo lokoregionální terapie intrahepatických nádorových lézí (např. chirurgie, radioterapie, hepatální arteriální embolizace, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, perkutánní ethanolová injekce nebo kryoablace)
   4. Alespoň 28 dnů od jakéhokoli většího chirurgického výkonu a došlo k adekvátnímu hojení rány. Větší chirurgický výkon je definován jako jakýkoli významně invazivní zákrok do hlavní tělní dutiny (břicho, lebka atd.) a/nebo chirurgie vyžadující rozsáhlou rekonvalescenci (náhrada kloubu). V případě jakýchkoli otázek se prosím poraďte s lékařským monitorem.
10. Toxicita stupně ≤ 1 způsobená jakoukoli předchozí protinádorovou terapií podle NCI-CTCAE v.5. Stupeň 2 je povolen v případě alopecie a/nebo periferní senzorické neuropatie.
11. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy C (HCV) budou do studie způsobilí. Léčení pacienti museli dokončit svou léčbu alespoň 1 měsíc před zahájením zásahu v rámci studie a virová nálož HCV musí být pod mezí kvantifikace.

12. Pacienti s kontrolovanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) budou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

    1. Antivirová terapie pro HBV musí být podávána alespoň 4 týdny a virová nálož HBV musí být před první dávkou studijního léku nižší než 500 IU/mL. Pacienti na aktivní HBV terapii s virovou náloží pod 100 IU/mL by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu zásahu v rámci studie.
    2. Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti jádru hepatitidy B (anti-HBc), negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní nebo pozitivní na protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B (anti-HBs) a kteří mají virovou nálož HBV pod 100 IU/mL, nevyžadují profylaxi antivirotiky proti HBV.
    3. Pacienti musí mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s nebo bez antihypertenziv, definováno jako TK ≤ 150/90 mm Hg při screeningu a žádná změna antihypertenziv do 1 týdne před 1. dnem 1. cyklu.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti léčení jinými protinádorovými nebo experimentálními látkami.
2. Pacienti, kteří současně užívají silné nebo střední inhibitory CYP3A4/5, které nelze vysadit 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem 1. cyklu.
3. Pacienti, kteří současně užívají silné nebo střední induktory CYP3A4/5, které nelze vysadit alespoň 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu.
4. Pacienti se známou anamnézou Gilbertova syndromu nebo jiných genetických stavů ovlivňujících funkci UGT1A1.
5. Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako tegavivint, nebo jiným látkám a pomocným látkám používaným ve studii, včetně alergických reakcí na žluté barvivo č. 5 (Tartrazin) nebo č. 6 (Sunset Yellow FCF) podle US Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C).
6. Maligní onemocnění jiné než to, které je v této studii léčeno. Poznámka: Pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, cervikální karcinom in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Další výjimky zahrnují malignity, které byly léčeny kurativně a nerecidivovaly do 3 let před 1. dnem 1. cyklu, a jakoukoli malignitu považovanou za indolentní a která nikdy nevyžadovala léčbu.
7. Nedostatek periferního venózního nebo centrálního venózního přístupu nebo jakýkoli stav, který by narušoval podávání léku nebo odběr vzorků pro studii.
8. Neschopnost polykat kapsle nebo tablety.
9. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) včetně karcinomatózní meningitidy.
10. Probíhající nebo aktivní infekce (výjimka: infekce HBV – viz kritéria pro zařazení).
11. Pacienti s velkými varixy ohroženými významným krvácením, kteří nejsou léčeni konvenční lékařskou intervencí: beta-blokátory nebo endoskopickou léčbou. Hodnocení varixů u pacientů, u kterých je již zavedena konvenční lékařská intervence pro známé varixy, by mělo být provedeno endoskopií podle místního standardu péče.
12. Arteriální nebo venózní trombotické nebo embolické příhody, jako je cévní mozková příhoda (včetně tranzitorních ischemických atak), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců před zahájením podávání studijního léku.

13. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality repolarizace srdce nebo hypertenze, včetně následujícího:

    • Kongestivní srdeční selhání, New York Heart Association (NYHA) > stupeň II
    • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg navzdory optimální medikamentózní léčbě)
    • Nestabilní angina pectoris nebo srdeční arytmie
    • Bazální QTc (Fridericia) ≥ 450 milisekund. V případě, že měření QTc (QT interval korigovaný Fridericiou) není možné kvůli faktorům, jako je kardiostimulátor nebo blokáda Tawarova raménka, může být pacient vyšetřen kardiologem, který musí zdokumentovat, že neexistuje zjevné zvýšené riziko pro torsade de pointes nebo jinou morbiditu spojenou s prodlouženým QTc. S takovou dokumentací může být pacient způsobilý po dalším posouzení lékařským monitorem.
    • Syndrom dlouhého QT nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT
    • Infarkt myokardu do 6 měsíců před 1. dnem 1. cyklu
    • Klinicky významné onemocnění perikardu
14. HIV-pozitivní pacienti na kombinované antiretrovirové terapii jsou nezpůsobilí kvůli potenciálu pro farmakokinetické interakce.
15. Těhotné a kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Účinky tegavivintu na vyvíjející se lidský plod mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky tegavivintem.
16. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, kteří nesouhlasí s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce, včetně hormonální antikoncepce (např. kombinované perorální antikoncepce, náplasti, vaginálního kroužku, injekcí a implantátů); nitroděložního tělíska nebo nitroděložního systému; vasektomie nebo tubální ligace; a jedné účinné metody antikoncepce, včetně mužského kondomu, ženského kondomu, pesaru, diafragmy nebo antikoncepční houbičky, nebo zdržení se pohlavního styku po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po ukončení podávání dávek (pokud je to aplikovatelné). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner se této studie účastní, měla by o tom neprodleně informovat svého ošetřujícího lékaře.
17. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru vyšetřovatele může ovlivnit dodržování protokolu, podepsání ICF pacientem nebo činí účast v této klinické studii nevhodnou.