Fáze 1 studie ELX-02 u zdravých dospělých

Aby byli jedinci způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Být schopen a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas s uvedením, že subjekt byl informován o všech souvisejících aspektech studie.

2. Zdravé ženy a muži, kteří jsou v době screeningu ve věku 18 až 45 let včetně.

   Zdravý je definován jako žádné klinicky významné abnormality identifikované podrobnou anamnézou, úplným fyzikálním vyšetřením, včetně měření krevního tlaku (BP) a tepové frekvence, 12svodového elektrokardiogramu (EKG) a klinických laboratorních testů.

3. Neplodné ženy musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

   • Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; postmenopauzální stav bude potvrzen sérovou hladinou folikuly stimulujícího hormonu;
   • podstoupili dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
   • Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků. Všechny ostatní ženy (včetně žen s podvázáním vejcovodů) budou považovány za osoby ve fertilním věku a mohou být zapsány, pokud budou mít negativní těhotenské testy v den screeningu a přijetí a souhlasí s tím, že budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu 14 dnů před studiem léku podání a 28 dní po podání studovaného léku. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s opakovaným těhotenským testem. Pro vysoce účinné metody antikoncepce viz bod 6.5.1.
4. Muži musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce. Musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu v průběhu studie až do 28 dnů po podání studovaného léku.
5. Neužívat žádné léky na předpis a doplňky stravy během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním studovaného léku, s výjimkou antikoncepce – ani neužívat žádné volně prodejné (OTC) rostlinné nebo léčivé přípravky . Výjimečně může být acetaminofen/paracetamol použit v dávkách ≤ 2 g/den. Aspirin a nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) by neměly být podávány během 1 týdne od studijní dávky.
6. Zákaz kouření a zákaz užívání jakýchkoli tabákových nebo nikotinových výrobků (na základě prohlášení) po dobu minimálně 6 měsíců před screeningovou návštěvou.
7. Neužívejte žádné léky s potenciálem narušit funkci ledvin (např. NSAID) nebo s ototoxickým potenciálem (např. chinin, salicyláty, aminoglykosidy).
8. Normální funkce ledvin (rychlost glomulární filtrace >60 ml/min) na základě koncentrace kreatininu v plazmě a rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin pro odhadovanou rychlost glomulární filtrace. Subjekty s nižší clearance Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) mohou být zahrnuty za podmínky, že mají normální 24h clearance kreatininu (určená 24h sběrem moči).
9. Negativní sérologické testy na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab) při screeningu.
10. Žádná historie zneužívání alkoholu nebo drog (DOA). Negativní močový test na DOA a dechový test na alkohol při screeningu a den -1.
11. Žádná osobní anamnéza (nebo současná) nebo dědičná ztráta sluchu, přetrvávající tinnitus, přetrvávající vertigo, přetrvávající nerovnováha a přetrvávající nestabilita.
12. Index tělesné hmotnosti (BMI) 19,0 až 30,0 kg/m2 (včetně); a celkovou tělesnou hmotnost >50,0 kg (110 liber) a <100,0 kg.

Subjekty s některou z následujících charakteristik/stavů nebudou zahrnuty do studie:

1. Subjekty, které jsou členy výzkumného pracoviště přímo zapojenými do provádění studie a jejich rodinnými příslušníky, členy personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo subjekty, které jsou zaměstnanci sponzora přímo zapojenými do provádění studie.
2. Souběžná účast nebo účast v jiném klinickém hodnocení během alespoň 5 tkáňových poločasů před podáním dávky (počítáno z posledního dne dávkování v předchozí studii). Pokud předchozí studie zahrnovala látky s opožděným účinkem nebo prodlouženým metabolismem, je vyžadován interval 12 měsíců.
3. Důkaz nebo anamnéza klinicky relevantního hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií). To zahrnuje jakýkoli akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním zkoumaného léku nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do tohoto studia.
4. Přítomnost mitochondriálních mutací, které činí subjekt náchylným k toxicitě aminoglykosidů (A1555G, C1494T, T1095C, A827G, 1-BP DEL, 961T, C INS).
5. Subjekty s jakoukoli anamnézou onemocnění uší nebo operací, přetrvávající závratí nebo přetrvávajícím tinnitem.

6. Subjekty s jakoukoli abnormalitou při screeningu, která ukazuje na přítomnost vestibulární patologie, převodní ztrátu sluchu nebo problém s rovnováhou (u ORL).

   Subjekty s abnormalitami v audiometrii mají při screeningu následující výsledky: jakýkoli práh čistého tónu >55 dB a meziuší rozdíl v jakékoli frekvenci >20 dB.

   Dizziness Handicap Inventory (DHI)-H skóre>16. Tinnitus Handicap Inventory (THI) H skóre >14.

7. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu přesahující 14 nápojů/týden u žen nebo 21 nápojů/týden u mužů (1 nápoj = 150 ml vína nebo 360 ml piva nebo 45 ml tvrdého alkoholu) během 6 měsíců od screeningu.
8. Screening krevního tlaku vleže (TK) ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), po alespoň 5 minutách klidu vleže. Pokud je TK ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický), TK by se měl opakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr tří hodnot TK.
9. Screening 12svodového EKG vleže na zádech prokazující QTc > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy nebo QRS interval > 120 ms. Pokud QTc nebo QRS překročí tyto limity, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít průměr tří hodnot QTc nebo QRS.
10. Subjekty s JAKÝKOLI abnormalitami v klinických laboratorních testech při screeningu, které lékař studie považuje za klinicky relevantní. Zejména budou vyloučeni jedinci s alaninaminotransferázou (ALT), aspartátaminotransferázou (AST), sérovým kreatininem a celkovým bilirubinem ≥1,5 horní hranice normálu.
11. Těhotné nebo kojící ženy.
12. Subjekty, které darovaly krev nebo dostávaly deriváty krve nebo plazmy ve třech měsících před podáním studovaného léku.
13. Neochota nebo neschopnost dodržet všechny plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie a omezení popsaná v tomto protokolu.
14. Známá relevantní alergie na jakýkoli lék a/nebo aminoglykosidy.
15. Subjekty s neschopností dobře komunikovat s vyšetřovateli a zaměstnanci CPU (např. jazykové problémy, špatný mentální vývoj).
16. Subjekty se zrakovým postižením nebo neschopností číst a porozumět stupnici DHI a THI.
17. Subjekty s jakoukoli akutní zdravotní situací (např. akutní infekcí) do 48 hodin od zahájení studie, což je zkoušejícím považováno za významné.